弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的最常见亚型，占所有NHL病例的30%–40%。R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）是DLBCL的重要治疗方案，但仍有约40%的DLBCL患者复发或进展。过去30年间，复发/难治性（R/R）DLBCL患者的标准治疗是大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT），但接受过利妥昔单抗的DLBCL患者对标准挽救治疗的反应不佳。

来那度胺是一种口服的免疫调节剂，来那度胺单药或联合利妥昔单抗在R/R DLBCL患者中显示出一定的疗效。既往研究表明，来那度胺与ESHAP方案（依托泊苷+甲泼尼龙+阿糖胞苷+顺铂）在临床前模型中表现出一定的协同作用，一项Ib期临床研究表明，来那度胺联合R-ESHAP（LR-ESHAP）的挽救方案，在R/R DLBCL患者中的疗效和安全性良好。基于此，有研究者开展了一项II期临床试验，进一步探索了LR-ESHAP方案在R/R DLBCL患者中的疗效与安全性。

研究方法

该临床试验（NCT02340936）的患者纳入标准包括：年龄18-70岁；组织学确诊为DLBCL；局部组织学确诊的3B级滤泡性淋巴瘤（FL）；一线治疗无法完全缓解或复发；≥1个可测量的病灶；基线PET结果显示的阳性病灶位置与CT确认的肿瘤解剖位置一致；ECOG体能状态评分为0-2；符合接受ASCT的条件。每21天为1个治疗周期，在每个治疗周期中，纳入的患者接受来那度胺10mg，第1-14天，每日一次，以及标准剂量的R-ESHAP挽救方案，具体为利妥昔单抗375mg/m²第1天、依托泊苷40mg/m²第1-4天、顺铂25mg/m²第1-4天、阿糖胞苷2000mg/m²第5天和甲泼尼龙500mg第1-5天。接受3个周期LR-ESHAP方案后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者接受BEAM方案（卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法仑）预处理，序贯接受ASCT。主要终点是3个LR-ESHAP方案治疗周期后的总缓解率（ORR）。

研究结果

患者基线特征

该研究共纳入2012年1月-2015年11月就诊于西班牙15个医疗中心的46例R/R DLBCL患者。在所有患者（n=46）中，85%的患者为原发难治、一线治疗后PR或早期复发（确诊后不到1年复发）。研究者对组织学检查结果进行复审后发现，3例（9%）患者的组织学结果并非DLBCL，其中1例为1-2级FL、1例为3A级FL、1例为B细胞淋巴母细胞淋巴瘤。在所有患者（n=46）中，42例（91%）患者按计划接受了3个周期的LR-ESHAP方案治疗，1例（2%）因撤回同意仅接受了2个周期治疗，3例（7%）因不良事件（乳突炎[n=1]、肺炎[n=1]和B细胞淋巴母细胞淋巴瘤[n=1]）于第1周期中止治疗。所有患者的具体基线特征如表1所示。

表1.所有患者的基线特征

疗效分析结果

意向治疗人群（ITT，n=46）接受3个周期LR-ESHAP治疗后的ORR和CR率分别为67%（95%CI，52%–81%）和35%（95%CI，21%–50%）。与难治性DLBCL患者相比，非难治性患者的ORR显著较高（85% vs. 54%，p=0.031），且CR率有更好的趋势（50% vs. 23%，p=0.07）。

中位随访41（38-44）个月。所有患者（n=46）的中位无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）分别为16（95%CI，4-28）、22（95%CI，不可估计）和7（95%CI，0-20）个月，3年预估PFS率、OS率和EFS率分别为42%（95%CI，28%-57%）、48%（95%CI，34%-66%）和38%（95%CI，24%-53%）。原发难治性患者的PFS和OS显著较差。原发难治性DLBCL患者（n=26）的中位PFS和OS分别为4（95%CI，1-7）和15（95%CI，4-27）个月，而早期复发、晚期复发或一线治疗后PR患者（n=20）的中位PFS和OS未达到，具体结果如图1所示。原发难治性DLBCL患者的3年预估PFS率和OS率分别为27%（95%CI，10%-44%）和31%（95%CI，13%-48%），早期复发患者的3年预估PFS率和OS率分别为56%（95%CI，7%-100%）和83%（95%CI，53%-100%），晚期复发患者的3年预估PFS率和OS率分别为71%（95%CI，38%–100%）和71%（95%CI，38%–100%），一线治疗后PR患者的3年预估PFS率和OS率分别为57%（95%CI，20%–94%）和71%（95%CI，38%-100%）。

图1.原发难治和非原发难治患者的PFS（A）和OS（B）结果

安全性结果

最常见的3-4级不良事件（AE）为血小板减少症（70%）、中性粒细胞减少症（67%）、贫血（35%）、发热性中性粒细胞减少症（24%）和淋巴细胞减少症（24%）。3例（7%）患者经历了血栓事件。在LR-ESHAP方案治疗期间，未发生治疗相关死亡事件。具体不良事件结果如表2所示。

表2.不良事件结果

研究结论

该研究表明，对于打算接受ASCT的R/R DLBCL患者，LR-ESHAP方案是可行的，疗效良好且毒性可控。值得注意的是，LR-ESHAP方案在原发难治性DLBCL患者中的疗效仍不理想，该类患者仍需要更好的治疗方案。