弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型，仍有30%-40%的患者经一线标准治疗后复发进展。近年来，以抗体药物偶联物（ADC）为代表的靶向药物的不断进展，为DLBCL患者提供了更多治疗选择。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）是全球首个靶向CD79b的ADC药物，因其出色的疗效在DLBCL领域备受关注。

近期，2022年第64届美国血液学会（ASH）年会盛大举行，在这万众瞩目的国际学术盛会上，公布了维泊妥珠单抗的一项关键性研究——POLARIX研究的相关分析结果，让我们率先一饱眼福！

本文亮点集锦：

1.POLARIX研究既往数据表明：Pola-R-CHP首次突破R-CHOP疗效，显著提升2年PFS率和2年EFS率，促使患者获得更为持久的缓解，更少需接受后续抗淋巴瘤治疗。

2.2022ASH最新分析表明：Pola-R-CHP有望将10年内DLBCL患者接受二线治疗的风险降低27%，包括具有高风险因素的患者。

3.ctDNA水平更低，初治DLBCL患者生存更优，Pola-R-CHP方案可降低ctDNA水平。

既往回顾：POLARIX研究证实，Pola-R-CHP方案首次突破R-CHOP“天花板”

接受一线标准治疗后，高达30%-40%DLBCL患者疾病进展，且大部分发生在24个月内，严重影响了这部分患者的总生存期（OS）^[1]。对比24个月时无疾病进展（PFS24）的患者，未达到PFS24的患者在疾病进展后中位OS仅有7.2个月，5年OS率低至19%^[2]。因此，在R-CHOP基础上进一步提高DLBCL一线治疗的治愈率，延缓疾病进展为重中之重。

*R-CHOP，利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松

图1 未达到PFS24 vs 达到PFS24的患者5年OS率对比

近20年来，无论是增加化疗强度还是R-CHOP+靶向药物，众多学者作出的诸多探索与尝试均以失败告终，大多数研究未显示疗效获益。直至2017年，研究者开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的国际性III期研究POLARIX研究，探索了维泊妥珠单抗联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松（Pola-R-CHP）方案对比R-CHOP的疗效与安全性。

首次分析结果显示，中位随访28.2个月，Pola-R-CHP在R-CHOP基础上显著提升了患者的2年无进展生存（PFS）率（76.7% vs 70.2%，P=0.02），降低27%的疾病进展、复发或死亡的相对风险^[3]。而且，Pola-R-CHP组患者2年无事件生存（EFS）率更高（75.6% vs.69.4%），提示患者获得更为持久的缓解，以致更少患者需接受后续抗淋巴瘤治疗（22.5% vs.30.3%）。

图2 POLARIX研究中两组的2年PFS率对比

对于伴有高危因素人群，对比R-CHOP，Pola-R-CHP提升PFS24率超过6.5%，提示Pola-R-CHP方案作为一线治疗可促使更多高危DLBCL患者治愈。

图3 Pola-R-CHP相较R-CHOP的PFS24率提升情况

安全性方面，两组总体安全性相当，Pola-R-CHP组患者接受足疗程治疗的比例更高，且更少发生导致降低剂量/治疗中断的不良反应（AE）。

图4 两组的AE情况

基于POLARIX研究结果，Pola-R-CHP方案成为20多年来首个超越经典R-CHOP的治疗方案，已于2022年4月被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤指南的DLBCL一线治疗推荐，2022年5月在欧盟获批上市，为更多中外DLBCL患者带来新的一线治疗选择。

2022ASH更新：Pola-R-CHP减少DLBCL未来10年的进展风险，降低后线治疗可能性

本次ASH会议上，研究者公布了POLARIX研究的一项临时分析结果^[4]，评估了Pola-R-CHP对二线治疗的潜在影响，以其结果预测现实世界的DLBCL人群。结果显示，与R-CHOP相比，Pola-R-CHP有望将10年内患者接受二线治疗的风险降低27%，包括具有高风险因素患者，例如双表达淋巴瘤（DEL）。

与既往报告的PFS获益一致，Pola-R-CHP方案同时降低了34%的后线治疗风险

研究中两组大部分患者需接受后续治疗，危险因素包括Ann-Arbor III–IV期、巨块型疾病和DEL。研究者使用Fine-Grey方法估计二线治疗的累积发生率随时间的变化，其中死亡为竞争风险。结果显示，Pola-R-CHP组接受二线治疗患者显著少于R-CHOP组患者（24个月时二线治疗的累积发生率，17.1% vs 24.4%），同时降低了34%的后线治疗风险。两组二线治疗中的竞争风险死亡率相似。

图5 POLARIX研究的两组二线治疗的累积发生率

无论是接受Pola-R-CHP还是R-CHOP治疗，DLBCL患者接受的二线疗法相似，表明一线应用Pola-R-CHP不会改变后续疗法的选择。两组使用的二线疗法类型以及应用率如图6所示。

图6 两组应用二线疗法的类型及比例

Pola-R-CHP预估降低10年内27%的二线治疗风险，减轻患者治疗负担

为估计未来10年内使用Pola-R-CHP作为DLBCL一线治疗对于二线治疗发生率的影响，研究者构建了一个动态多队列分区生存模型，纳入国际预后指数（IPI）评分为2-5分的DLBCL患者，以深入分析Pola-R-CHP和R-CHOP方案的效果。结果显示，Pola-R-CHP有望将10年内患者接受二线治疗的风险降低27%，促使多达六个国家的27,741例患者避免后期治疗的负担。为确定这些患者在三线及后线治疗时本应避免的治疗次数，有待进行随访时间更长的深入探索。

图7 一线治疗接受Pola-R-CHP或R-CHOP方案患者中二线治疗的估计发生率（2023-2033年）

注：橙色+蓝色的区域代表患者在使用R-CHOP（未引入Pola-R-CHP）进行一线治疗后再次接受二线治疗的预估总发生率；应用Pola-R-CHP的患者中需要二线治疗的数量10年内累计减少27,741例（六个国家），各国的例数分别为14,585（美国）；3,869（德国）；2,999（英国）；2,200（法国）；1,986（意大利）；2,102（加拿大）。

ctDNA对于初治DLBCL患者具有预后价值，或可指导治疗

为探索循环肿瘤DNA（ctDNA）分析在DLBCL治疗中的意义，研究者基于POLARIX研究数据开展了探索性分析，发现ctDNA分析对于初治DLBCL患者具有预后价值^[5]，可根据患者ctDNA水平的早期变化以选择不同的治疗方案。

两组之间的基线ctDNA水平无统计学差异，对比基线ctDNA水平高于中位每毫升平均突变分子数（MMPM）135的患者，基线ctDNA水平低于135的患者具有较长PFS和OS，且一个治疗周期后ctDNA水平降低更多的患者PFS和OS也延长。此外，研究者在最佳风险临界值的探索中发现，将对数倍数变化（LFC）阈值设定为2.5能够更好地识别出两组中具有较差结果风险的患者（LFC<2.5 vs LFC≥2.5，PFS HR 2.89，24个月估计值65.7% vs 87.0%；OS HR 1.87，24个月估计值86.2% vs 91.8%）。

图8 Pola-R-CHP组患者的PFS情况

在Pola-R-CHP组中，对比第2周期第1天（C2D1）时ctDNA未清除的患者，ctDNA已清除的患者具有更好的临床结局。多变量分析发现，LFC2.5和ctDNA清除率均可预测Pola-R-CHP治疗的患者的PFS和OS（如图9），而且在R-CHOP治疗的患者中同样具有预后意义。

图9 患者的基线风险因素

维泊妥珠单抗提升DLBCL一线治愈可能，助力实现长生存

在20多年的历史长河中，维泊妥珠单抗的联合方案Pola-R-CHP首次撼动了R-CHOP的“天花板”地位。据前期公布的POLARIX研究数据，Pola-R-CHP应用于DLBCL一线治疗可带来更多治愈可能，并且在较为难治的高IPI评分、ABC亚型、双表达等高危患者中仍有相当出色的表现。

本次ASH会议上公布的预估分析结果更是进一步展现了Pola-R-CHP方案在DLBCL一线治疗的治愈潜力。维泊妥珠单抗有望通过延长患者PFS，减少未来10年内的疾病进展风险，以降低后线治疗可能性，助力减轻DLBCL患者的治疗负担，实现长期生存。此外，早期应用ctDNA分析或能指导初治DLBCL患者的治疗，选择疗效更优、降低ctDNA水平、显著延长生存的维泊妥珠单抗方案。相信未来维泊妥珠单抗将成为DLBCL领域的一颗启明星，引领治疗方向。

参考文献：

1.Coiffier B, et al. Blood. 2010;116(12):2040-2045.

2.Maurer MJ, et al. Ann Oncol. 2018 Aug 1;29(8):1822-1827.

3.Tilly H, et al. Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(4):351-363.

4.Frédéric Boissard, et al. Poster on ASH 2022 (2958).

5.Alex F. Herrera, et al. Oral on ASH 2022 (542).