众所周知，曲妥珠单抗的问世开辟了HER2+乳腺癌靶向治疗时代。紧随其后，帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）等抗HER2治疗药物相继出现，进一步推动HER2+早期乳腺癌的治疗进入追求临床治愈的新时代。在HER2+乳腺癌治疗理念不断升级的今天，如何制定精准化和个体化的早期治疗策略成为临床医生热议的话题。本期名咖会客厅有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院黄亮教授、福建医科大学附属协和医院王川教授和天津医科大学肿瘤医院史业辉教授接受访谈，一起结合临床实践以及PEONY更新结果，回顾相关医学证据，分享早期治疗最新研究进展，共同探讨HER2+乳腺癌早期治疗治愈之路。

Q1：随着抗HER2治疗药物的不断丰富，整体治疗理念的不断升级，HER2+乳腺癌早期治疗离临床治愈的目标越来越近，请您谈谈HER2+早期乳腺癌的治疗都经历过哪些变革？以及目前中国HER2+早期乳腺癌的治疗现状如何？

史业辉教授：随着临床医学对HER2基因的认识逐步深入，抗HER2靶向治疗进入早期乳腺癌临床应用，HER2阳性早期乳腺癌治疗正在朝精准治愈的方向稳步迈进。抗HER2药物还没有进入临床时，HER2阳性乳腺癌患者主要依靠化疗延长生存，蒽环类药物是该类患者不可或缺的治疗药物，但是无法给患者带来更高的治愈率。而在抗HER2药物曲妥珠单抗问世后，以NOAH研究¹为代表的一系列早期乳腺癌临床研究结果显示，大量患者在术前经新辅助治疗后就可达到病理学完全缓解（pCR），这是HER2阳性早期乳腺癌临床发展中里程碑式的进步！但是我们并不能固步自封，因为还有很大的进步空间。随着临床研究的不断深入，人们发现曲妥珠单抗与帕妥珠单抗之间存在协同作用，通过抑制同源二聚体、异源二聚体形成，进而从源头阻断HER2下游信号传导，抑制癌细胞增殖，进一步提高早期HER2阳性乳腺癌的治疗获益。Neosphere等系列研究²显示，双靶治疗进一步提高了早期HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的pCR率。而在PEONY研究³中，曲妥双靶再次证实了亚洲人群同样可从曲帕双靶治疗中获益。目前，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗已经成为中国HER2阳性早期乳腺癌术前标准治疗方案。

黄亮教授：谢谢史教授的分享，特别有感触的是我们人类不会固步自封，在NOAH研究¹当中我们看到，从没有靶向治疗到单靶治疗，早期患者的pCR率提高了近一倍，但还有很大部分患者没有达到pCR，而双靶的加入进一步提高了患者的pCR率，最终整体提升了HER2阳性早期乳腺癌患者的生存。接下来，请王川教授谈一谈目前中国HER2阳性早期乳腺癌患者的治疗现状。

王川教授：目前中国HER2阳性早期乳腺癌治疗一定程度上还是受到早期筛查、诊断水平以及药物可及性的限制。大量临床证据显示，如果能够使早期患者在术前新辅助治疗阶段达到pCR状态，患者的远期生存会有很大获益。因此近十年来，中国乳腺癌医生对于新辅助治疗的重视程度大幅度提高。从为患者争取手术保乳机会，到通过新辅助治疗评估药物敏感性，对non-pCR的病人在术后辅助治疗阶段加以强化，从而提高HER2阳性乳腺癌患者整体生存，新辅助治疗的应用对患者全程治疗具有重要意义。近年来，中国抗癌协会、中国临床肿瘤学会等各级协会所制定的乳腺癌诊疗指南立足既往临床证据，促使乳腺医生在乳腺癌总体治疗原则上达成了共识，从而推动中国乳腺癌临床规范化进程。

黄亮教授：王川主任谈到了两点，我印象非常深刻，第一是CACA等对于抗HER2治疗理念的推广以及药物可及性的提高，我们在做回顾性分析的过程中发现，在2005年到2015年这十年间，很多HER2阳性乳腺癌患者没有接受辅助抗HER2治疗，很大程度上是受经济因素的影响，但是现在很多抗HER2药物已经进入了医保，从而使绝大多数患者都能承担起这些药物。第二是早期乳腺癌新辅助治疗的重要性这一观念近年间在临床中得到普及，以邵志敏教授、江泽飞教授为代表的中国乳腺专家牵头制定的中国乳腺癌新辅助治疗的规范在临床中也得到了推广。

Q2：今年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布了PEONY研究的更新结果，能否请您分享一下该研究的更新内容？您认为该研究数据的公布对目前HER2+乳腺癌早期治疗格局有什么影响？结合您的临床经验和Site患者筛选和治疗经验，请您谈谈HER2+早期乳腺癌新辅助治疗方案和辅助治疗方案该如何制定或选择？

黄亮教授：今年SABCS公布了PEONY研究更新结果⁴，我们知道由王川教授带领的福建医科大学附属协和医院乳腺外科在这项PEONY研究中入组了近20例患者，所以请王教授为我们分享一下该项研究的更新内容？

王川教授：很荣幸在邵志敏教授的领导下参加了PEONY研究。既往国外研究曾证实，相比于单靶，双靶抗HER2治疗疗效要更为提升。PEONY研究是针对中国人群展开的临床试验，目的是探索双靶优势是否同样适用于中国乃至于亚洲人群。2018年PONEY第一次汇报结果显示，相比于安慰剂组，帕妥珠单抗组患者的pCR率提高将近一倍（39.3% vs 21.8%）。2022年SABCS大会更新了PEONY研究最终分析结果，帕妥珠单抗组与安慰剂组的三年无事件生存（EFS）率分别为88.9%和79.7%（P=0.043）；5年EFS率分别为84.8%和73.7%（P=0.027）；三年无病生存（DFS）率分别为90.1%和81.1%（P=0.043）；5年DFS率分别为86.0%和75.0%（P=0.028）。而且，不仅EFS和DFS都得到显著改善，帕妥珠单抗组的三年和五年的总生存也有改善趋势，帕妥单抗组与安慰剂组的三年总生存（OS）率分别为97.0%和91.0%（P=0.053）；5年OS率分别为93.9%和90.0%（P=0.26），随着随访时间的延长，统计学上可能也会达到P值小于0.05的显著性差异。

黄亮教授：谢谢王川主任的分享，PEONY研究是在中国以及亚太地区开展的一项多中心临床研究，与NeoSphere研究有一定区别。NeoSphere研究中新辅助治疗方案有四个臂，在辅助治疗阶段采用单靶治疗，而PEONY研究在设计上更贴近于临床，试验组新辅助治疗采用曲帕双靶，辅助治疗阶段也都使用双靶治疗。所以PEONY研究的数据和NeoSphere研究长期随访的数据略有区别。NeoSphere研究中新辅助治疗采用双靶治疗，辅助治疗阶段采用单靶治疗，生存预后数值上优于全程使用单靶的对照组，5年无进展生存（PFS）率（86% vs 81%）与5年DFS率（84% vs 81%）均有提升，但统计学上没有达到差异。但在PEONY的最终分析中，曲妥珠单抗加帕妥珠单抗双靶全程使用组，三年DFS（90.1% vs 81.1%）和五年DFS(86.0% vs 75.0%)都有临床意义的改善。接下来我想请问史业辉教授，既然PEONY研究数据证实了曲帕双靶全程使用较单靶治疗带来了三年和五年的EFS以及DFS获益，您认为这个数据的公布对目前HER2阳性乳腺癌早期治疗格局有什么影响？

史业辉教授：PEONY研究整体的设计跟中国乳腺癌临床实际工作更接近，因为中国乳腺癌医生在现实中也更倾向于使用双靶来做辅助治疗。所以PEONY研究的结果一定会对中国临床实践提供更多确证性的研究支持。当然对于PEONY研究结果我们内科医生也有一些看法，内科医生在术前更愿意使用化疗单药联合双靶进行抗HER2治疗（THP）；如果使用多西他赛加卡铂再加上双靶（TCbHP），体质较差的患者很可能无法耐受，从而影响术后恢复。对于PEONY研究结果，我认为EFS生存数据已经非常好，虽然OS结果还没有达到统计学上的显著差异，但是随着随访时间的延长，我猜测将来PEONY研究会显示出阳性结果。

黄亮教授：正像史教授所说的，内科医生比较倾向于多西他赛等紫杉类药物联合双靶的治疗策略；我们外科医生在临床工作中其实更多会选择紫杉类加铂类再加曲帕双靶的治疗策略。如COMPASS-pCR等探索THP 4周期后pCR状态及差异化辅助治疗的研究，也是PEONY研究给未来的启示。请问王川教授，您作为PEONY研究入组中心的PI，在现有HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗和辅助治疗方案的选择和制定中，会有哪些考量？

王川教授：目前，内外科医生对化疗方案的选择存在一些差异，当然大家的目的都是为HER2阳性乳腺癌患者探索更安全高效的化疗应用方式。我个人认为，在术前新辅助化疗阶段可以选择单药化疗联合双靶，但是我会担心，如果在新辅助治疗以后发现病人达到pCR，那后面标准方案FEC（氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺）是否还要加上？因为达到pCR后还有大量病人会出现复发转移，目前没有太多证据证明可以省去后续强化治疗。我们有时候会使用EC-T（表柔比星联合环磷酰胺序贯多西他赛）联合HP或者单靶进行术前疗效评估，探索患者在化疗加成下的获益可能性，然后再从non-pCR范围内进行后期术后辅助阶段的强化。关于方案选择的问题，考量因素包括患者肿瘤大小、腋窝淋巴结转移情况以及危险度分级标准。我个人会倾向于，对T1aN0的患者使用降阶治疗；对T1bN0和T1cN0患者使用单靶或单化疗，肿瘤较大可以上升到双靶；对于临床腋窝淋巴结阳性的患者，使用EC-TH（P）或者TCbH（P）这样强度较高的化疗联合双靶，这是我个人的一些应用体会。

史业辉教授：我觉得我和王教授之间其实没有分歧。我的意见可以分成两部分，第一，虽然我个人不倾向于选择双化疗联合双靶的治疗策略，但不代表我否定这种序贯方案，比如EC-THP这类方案。其实在中国我们很难真正达到TCbHP的给药强度，因为卡铂使用量达到AUC=6时，基本上中国人是不可耐受的。第二，对于耐受性较差的患者，我们是否一定要追求高pCR？这是存疑的一个问题。因为部分患者用单靶或者单化疗就可能会达到pCR，这可以给患者减轻很多损伤。现存的大部分辅助研究是与新辅助治疗割裂开的，所以大家在不同问题上有不同的看法。出于对中国患者身体条件的考虑，我个人比较赞同AC-THP这类的方案，当然如果患者耐受性极佳的话，我也赞成追求高pCR增加患者生存获益。但是到内科接受化疗的患者，往往年龄较大，体质较弱。关于蒽环类药物的使用，我觉得目前无论是在术前还是术后治疗中都很难把它完全排除掉，所以当没有太好的证据能证明蒽环类药物到底用不用时，我们依然偏向于使用它。

王川教授：我同意史教授的观点。另外关于EC-T方案，其实外科临床中也经常使用。第一是因为很多单位在免疫组化染色报告上会有一些延迟，在没有证据支持一定要使用靶向治疗的情况下，我们可能就采用EC-T方案治疗一到两个周期，等到免疫组化的结果出来后，再在后四个周期进行抗HER2的靶向治疗。第二，很多患者在没有靶向治疗加成下对EC治疗的反应性不好，有可能在前两个周期疗效评估中显示无效，无效的情况下再更换六个周期的TCbHP，我觉得这种用疗效来指导方案更改的做法是可行的。

Q3：HER2+早期乳腺癌患者预后在过去二十年得到了显著改善，抗HER2的治疗理念也逐步趋于精准化、个体化，您认为未来早期治疗和临床试验的革新方向是什么？根据您参与临床研究的经验，未来还有哪些的准备工作？

王川教授：我认为抗HER2治疗的革新着眼点在于通过进一步深入基础研究进行临床转化。首先，深入研究抗HER2或者HER2基因的作用机理，探索针对细胞通路进行胞内胞外双重阻断的可能性，除了HER2家族外，crosstalk细胞通路的阻断也是值得研究的方向；其次，肿瘤具有很强的异质性，例如HER2阳性的免疫组化标准是10%的细胞IHC 3+，那另外90%的细胞的生物学行为还需要进一步明确，因此需要探索更多的标志物预测抗HER2治疗疗效，而且抗体偶联药物（ADC）的旁观者效应同样值得探索，即一个HER2阳性的细胞如果被杀灭了，这些ADC药物是不是能够杀灭周围一些非HER2阳性的细胞，从而为HER2低表达的患者也带来治疗获益；最后，就像前面探讨的那样，根据目前治疗的疗效以及肿瘤退缩的状态进一步优化治疗方案。

黄亮教授：谢谢王川教授的分享。我们知道史业辉教授是I期临床试验病房的主任，会接触到大量的新药、新理念，请史教授根据您参与临床研究的经验，为我们分享一下HER2阳性乳腺癌临床治疗与研究未来的准备工作？

史业辉教授：放眼近年来，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等抗体类药物的研发与改构几乎已经到达了顶峰；同时小分子TKI的研究发展也碰到了一些瓶颈；HER2阳性乳腺癌的新药研究目光已经聚焦到了ADC，新药研发未来的发展方向基本也以ADC药物为主。不过作为I期临床研究、早期临床研究的从业者，我更希望对于HER2的基础研究能再深入一些。这里有两个方向，第一，我觉得应该把两类HER2阳性区分开，也就是完全的HER2过表达的患者和所谓的三阳性，即激素受体阳性（HR+）/HER2+乳腺癌。这两类不同类型的患者不应该用同一种新辅助治疗方法。我们可以看到，三阳性乳腺癌ER/PR越强，似乎抗HER2治疗能够得到的pCR率越低，而抗雌激素的治疗对延长该类患者的生存具有不可忽视的作用。第二，对于HER2阳性乳腺癌，希望能够对标志物进行更深入的研究，希望能够找到一种帮助预测早期治疗pCR的敏感性指标或标志物。当然也希望有更多有效的新药能进入临床，为HER2阳性乳腺癌患者带来更高的治愈。

Q4：除了新型药物的探索，新的剂型也开始步入治疗格局，曲妥珠单抗皮下制剂已于近日获得NMPA审批，曲帕双靶皮下制剂的上市申请也已被受理。在您看来，哪些早期患者是皮下制剂的优选？对于未来HER2+早期乳腺癌的治疗，您有怎样的期待？

黄亮教授：HannaH研究⁵以及SafeHER研究⁶都证实了曲妥珠单抗皮下制剂的等效性和便捷性，12月4日ESMO Asia会议公布了曲帕双靶皮下制剂在中国的桥接试验FDChina的结果⁷。请问史教授，您觉得哪些早期患者是曲帕双靶皮下制剂的优选？

史业辉教授：我觉得，皮下制剂的优选应该更倾向于术后辅助治疗，因为皮下制剂真的太方便了，而且减少了住院的资源消耗，对患者、对医方都是最合适不过的剂型。对于早期患者来说，我们现在还没有获得更多的信息去判断什么样的病人可能是术前双靶皮下制剂的优选。因为患者做正常治疗的时候，如果只是其中一种药物做成皮下制剂，而其它药物仍然需要输液，皮下制剂的优势就没有那么明显。不过它在术后治疗中的优势极为明显，没有任何一种药物能够挑战它的地位。所以，我对曲帕双靶皮下制剂盼望已久，也是真心希望它尽快地进入市场让患者使用。

黄亮教授：谢谢史教授，我想王川教授那边也有大量的患者，特别是新辅助和辅助治疗的患者，您觉得皮下制剂在这些患者的临床治疗中会具有哪些优势？

王川教授：我个人的观点是，对于皮下制剂首先要考量药效和安全性，在疗效和安全性得到保障的情况下，方便性就是第三个考量因素。如果疗效安全性等同于静脉注射治疗，这两个因素就忽略不计，现在最重要的是怎么方便怎么省钱。如果经济不成问题，我觉得所有患者都可以去接受皮下制剂治疗。不管是新辅助治疗阶段，还是辅助治疗阶段，甚至是晚期患者，只要皮下制剂能够提高患者生活质量，那就值得使用。当然如果价格很贵且患者经济压力较大的话，这个事情就另当别论了，即使方便，我还是会选择稍微能够替患者省点钱的治疗方式。

黄亮教授：谢谢两位教授分享对于皮下制剂的期待和观点。最后我想问一下两位教授，对于未来HER2阳性早期乳腺癌治疗，您还有哪些期待？

史业辉教授：我认为non-pCR的患者是我们真正应该关注的人群，就像我们平常一定要关注弱势群体一样，这些患者值得术后继续补救，因为抗HER2治疗已经改变了实践当中患者的预后，我们希望能够通过术后强化治疗为non-pCR的患者再争取治愈的机会。随着精准医疗的发展，这些患者一定会有不同的病理特性被揭示，我们希望实现诸如PAM通路突变之类的突破，以期让non-pCR的患者将来仍然能达到治愈，我认为这是将来抗HER2治疗非常重要的一条路。因为我们之前做的已经足够好，我想我们后面做的会更好，谢谢。

王川教授：我非常同意史教授的见解，我想说能够开发新靶点，能够有新药物上市，就一定能够给病人带来新的获益，我们也就离治愈的这个目标越来越近，谢谢。

黄亮教授：谢谢两位教授最后对于HER2阳性乳腺癌未来发展期待的分享。今天我们一起回顾了HER2阳性乳腺癌的过去，从没有靶向治疗到单靶治疗、再到双靶治疗；其次又一起梳理了HER2阳性乳腺癌新辅助、辅助治疗方案目前存在的争议与共识，并分析了PEONY研究以及皮下制剂临床研究的数据；最后我们一起展望了今后HER2阳性乳腺癌临床治疗发展方向。基于现有的药物，我们脚踏实地治疗每一位HER2阳性乳腺癌患者，同时我们也要仰望星空，期待大量新药新治疗理念的出现，期待看到HER2阳性乳腺癌患者获得最大化治愈的那一天。

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专家简介

参考文献：

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3. SHAO Z, PANG D, YANG H, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol, 2020, 6(3): e193692.

4. Shao ZM, Pang D, Yang HJ, et al. Final analysis of the Phase III PEONY trial: long-term efficacy and safety of neoadjuvant–adjuvant pertuzumab or placebo, plus trastuzumab and docetaxel, in patients with HER2-positive early or locally advanced breast cancer. SABCS 2022. Abstract PD18-03.

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