在某些肿瘤中靶向EGFR突变的治疗已经发展10多年了，肿瘤学界从第一代药物上也积累了丰富的经验。具有EGFR突变的NSCLC患者从诸如厄洛替尼类的药物上也取得了较好的结局，针对第一代药物的工作持续进展，以确定可以提高疗效的最佳组合。

但是，我们也了解到，几乎所有从EGFR-TKI药物获益的NSCLC患者最终会产生耐药性，疾病出现进展。这类人群中存在特定的突变，尤其是T790M突变。Dana-Farber癌症研究所的Pasi A. Jänne博士说，当病人接受EGFR TKI治疗后疾病出现进展，约60%的TKI耐药病人可检测到T790M突变。

AZD9291

AZD9291是针对EGFR的不可逆抑制剂，对于T790M耐药突变有疗效。AZD9291是在一项I期多中心研究中进行测试，包括剂量递增队列，和随后的扩大队列研究（Abstract 8009^）。所有患者要么明确测定为EGFR突变阳性，要么可从EGFR TKI治疗中获益，在剂量扩大性队列中的病人需确定T790M突变。总体来讲，剂量递增队列中有31个病人，扩大队列中有201个病人。所有病人之前接受过EGFR TKI治疗，最常见的是吉非替尼或厄洛替尼。

该研究发现在任何剂量组都没有剂量限制性毒性，没有定义最大耐受剂量（MTD）。232名病人中，只有4名病人因为不良事件减少剂量，有10名因不良事件停药。

在205名可评估患者中，客观缓解率为53%，基于种族分析没有差异。各剂量水平间的缓解率类似，最高缓解率（67%）出现在240mg剂量组，总疾病控制率为83%。

在107名T790M阳性患者中，客观缓解率为64%，在50名T790M阴性患者中只有22%。突变阳性患者总体疾病控制率为94%，突变阴性患者为56%。在69名客观缓解的T790M阳性患者中，65名患者在数据截止时对药物仍有反应，最长反应期为7.5个月。

Jänne博士说PFS的数据是很有希望的。II期研究已挑选80mg QD的剂量，FDA已经将AZD9291授权为突破性药物，III期AURA试验将会与铂类双药化疗进行对比。

CO-1686

另一个新药是CO-1686，靶向常见的EGFR突变和T790M突变，该新药目前正在进行I期/II期研究（Abstract 8010^）。

CO-1686研究包括剂量递增和剂量扩大队列，和AZD9291一样，没有确定MTD。值得注意的是，在试验早期时，精炼胶囊制剂被氢溴酸盐胶囊取代，可能会提高药物的疗效。10名患者从900mg的精炼剂型转为500mg的氢溴酸盐胶囊剂型。

Sequist博士说CO-1686是唯一一个可以完全绕开野生型EGFR的药物，带来更优的毒性谱。72名治疗患者中，只有3名患者有皮疹，而且都是1级。一些患者出现高血糖，16名患者为3级。Sequist博士说该不良反应的机制尚不清楚，一些病人确实需要使用二甲双胍。

在40名T709M阳性病人中，客观缓解率为58%，所有剂量水平都可以看到缓解，从625mg BID到1000mg BID。Sequist博士提到，中位PFS目前尚未达到，但早期估计看来是很有前景的，有可能超过12个月。

CO-1686

Sequist博士说CO-1686的后续试验正在进行或即将开始，包括TIGER3的III期随机对照试验，比较新药物和化疗在T790M阳性NSCLC患者中的应用。她还指出，CO-1686作为一线药物显示出优于厄洛替尼的活性。病人在对厄洛替尼产生耐药后使用该新药时会迅速产生反应，不仅如此，如果病人之前未用过EGFR TKI药物，使用CO-1686时不仅看不到耐药，而且反应很持久。

HM61713

HM61713是另外一种口服、选择性EGFR突变和T790M抑制剂，在临床前研究中显示出很强的抗肿瘤活性，在诸如皮疹和腹泻等毒性方面也会有所限制。I期研究主要评估了该药物的安全性、药代动力学和初步的疗效（Abstract 8011）。

剂量递增部分包括35个病人，300mg的剂量扩大队列包括两组：组A包括42名距TKI治疗失败4周内的病人；组B包括41名距离TKI失败至少4周的病人。在扩大多列中，57.8%确认为T790M突变阳性，同样没有达到MTD，一项800mg的队列研究正在进行中。

安全性评估包括118名患者。恶心（32.2％），表皮剥脱（26.3％），头痛（24.6％），皮疹（23.7％）是最常见的毒性反应，表明该药物没有完全避开野生型EGFR。3级或以上的不良事件非常少见，有1例头痛，1例食欲不振，3例3级及以上的呼吸困难。最常见的实验室异常是ALT升高（6.8%）和血小板减少（5.9%），3级事件罕见。只有两个病人由于不良事件停药，有两个病人出现剂量限制性毒性。

在扩大队列中有82名可评估的患者，缓解率为21.7%，疾病控制率为67.5%。Kim博士指出，该药物在T790M阳性病人中疗效更为突出，缓解率和疾病控制率分别为29.2%和75.0%，阴性患者分别为11.8%和55.9%。突变阳性患者中位PFS为18.9周，阴性患者为10.0周。HM61713耐受性良好。

Lynch博士总结，所有这些药物中，不良反应数据是值得关注的，但真正的获胜者还是由更好的活性来决定的。CO-1686和AZD9291针对T790M阳性EGFR病人进展后的二线治疗是非常有效的治疗，但是对于阴性突变的病人的疗效还未知。未来还需期待这些药物用于一线治疗的疗效。

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会议专题》》》2014年ASCO年会专题报道

来源：Newest Generation of EGFR TKIs Target Specific Mutations, Reduce Complication Rates. ASCO daily news.Jun 9, 2014