白细胞介素（IL-2）是调节免疫细胞分化和维持免疫平衡的关键细胞因子，主要由活化的T细胞产生，大剂量IL-2具有促进调节性及效应T细胞（Teff）、细胞毒性T细胞（CTL）、淋巴细胞活化的杀伤细胞（LAK）、B细胞等增殖分化的生物学功能。

在系统性红斑狼疮（SLE）中，IL-2水平明显降低且与疾病活动呈负相关，这可能是造成调节性T细胞（Treg）减少和功能低下的重要因素之一。在这些病理生理学发现的基础上，低剂量IL-2治疗SLE这种具有独特作用模式的靶向治疗应运而生。

低剂量IL-2治疗SLE研究进展

2013年，世界首例活动性难治性SLE患者经低剂量IL-2治疗4个周期后，耐受性良好，CD4+FoxP3+CD127lowCD25highTreg数量显著增加，临床表现迅速改善。这一“优秀“结果促使2014年实施了一项临床概念验证试验，以评估低剂量IL-2治疗活动性和难治性SLE患者的安全性、耐受性以及生物学和临床应答。在这项开放标签、剂量适应、单中心的1/2a期试验中，12名SLE患者在标准治疗的基础上接受了四个周期（每周期5天）的低剂量IL-2治疗。结果显示，经四个治疗周期后，8例患者（67%）的临床表现显著改善，例如关节炎、肌炎、皮疹或脱发等症状。低剂量IL-2治疗在75~150万IU的日剂量下耐受性良好，大多数不良事件为轻微和短暂，最常见的不良事件是注射部位反应。然而，当每日剂量增加至300万IU时，不良事件的发生率和严重程度增加。因此，或可确定每天75~150万IU是IL-2耐受性良好和安全的剂量范围。总之，这项概念验证研究为更全面的安慰剂对照试验的开发和设计铺平了道路。

随后一项多中心临床研究验证了IL-2诱导Treg应答的普遍性。该试验招募46名患有11种不同的慢性炎症和自身免疫性疾病的患者（6名轻度SLE患者）。结果表明，低剂量IL-2治疗可选择性地促进Treg的激活和扩增，而对CD4+FoxP3-T细胞和CD8+T细胞或CD4+Foxp3-CD25loTeff激活无影响。

首个随机、双盲、安慰剂对照试验是一项单中心2期研究，60名活动性SLE患者随机接受三个周期的低剂量IL-2治疗或安慰剂（在标准治疗的基础上）。结果显示，与安慰剂组相比，IL-2组第12周SRI-4应答率更高（55%vs.30%），尽管未达到主要终点，但已接近达到统计学显著水平（p=0.052）。

就在最近，首个低剂量IL-2治疗SLE患者的国际多中心、双盲、安慰剂对照2期临床试验（LUPIL-2）的结果揭晓。研究旨在评估低剂量IL-2（aldesleukin）在中至重度活动性SLE患者中的安全性、临床疗效和生物学应答。100名患者随机接受IL-2（150万IU/d，皮下注射）或安慰剂治疗，连续用药5天作为诱导期，然后从第8天到第12周改为每周注射150万IU。主要终点是第12周的SRI-4应答率。基于意向治疗（ITT）人群的分析显示未达到主要终点：IL-2组的SRI-4应答率为68%，然而安慰剂组竟高达58%。如此高的安慰剂应答率是异常的，既往的SLE试验中也未观察到过。分析原因发现这可能归因于方案偏差：来自保加利亚的两个中心的安慰剂组的SRI-4应答率均为100%，而这两个中心包括了近30%的研究患者。符合方案集（PP）分析显示达到了主要终点：IL-2组vs.安慰剂组=83.3%vs.51.7%（p=0.0168）。

综上所述，在过去十年中，多项临床研究一致表明，低剂量IL-2治疗SLE耐受性良好，未增强免疫抑制，并且能够选择性地恢复和扩增功能正常的Treg。这些显著的生物学应答可重复地促发有意义的临床应答，并且似乎在治疗早期即可见到临床应答。低剂量IL-2可在不增加感染风险的情况下起到协同和互补的免疫调节作用，因此也是与生物制剂等其他免疫治疗药物联合使用的理想候选药物。

低剂量IL-2治疗SLE的中国共识

为了规范地使用低剂量IL-2，国内风湿病学免疫学及药学专家在检索总结临床及机制研究成果的基础上，结合国内实情于2019年制定并发表《低剂量IL-2治疗SLE的推荐意见》（以下简称共识）。并指出，低剂量IL-2适用于活动性SLE患者，成人推荐用量为每日50万~100万U/m²，隔日1次，皮下注射，2周为1个疗程，根据病情使用3~6个疗程，疗程之间可间隔1~2周。

共识指出，低剂量IL-2可与糖皮质激素、羟氯喹及免疫抑制剂等药物联合应用，如若治疗3个月病情无明显改善则建议换用其他治疗。对于有感染风险、妊娠期及哺乳期的SLE患者，需谨慎使用低剂量IL-2；合并有恶性肿瘤病史者也应慎用。此外，低剂量IL-2治疗期间不建议接种疫苗。

目前正在进行一些使用天然IL-2或IL-2突变体治疗各种炎症和自身免疫性疾病的随机临床试验，包括一项正在国内进行的SLE的3期试验。这些研究将为这种具有独特作用机制和潜力的治疗的有效性和广泛适用性提供进一步的临床和机制证据。

参考文献：

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2.Akbarzadeh R, Riemekasten G, Humrich JY. Low-dose interleukin-2 therapy: a promising targeted therapeutic approach for systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol. 2022 Dec 23. doi: 10.1097/BOR.0000000000000924. Epub ahead of print. PMID: 36563007.

3.吴华香. 《低剂量白细胞介素-2治疗系统性红斑狼疮的推荐意见》解读[J]. 浙江医学,2020,42(16):1681-1683. DOI:10.12056/j.issn.1006-2785.2020.42.16.2019-2101.