多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞肿瘤，具有较高的死亡率和发病率。尽管在过去十年中取得了显著进展，但仍需要更有效且耐受性良好的治疗方法和个体化策略，特别是在复发/难治性MM（RRMM）的治疗中。本期特别盘点2023年国际骨髓瘤学会（IMS）年会中RRMM领域前沿更新，并邀请空军军医大学西京医院高广勋教授进行点评，以飨读者。

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多重因素影响RRMM预后分层，综合决策助力精准诊疗

MM是一种具有高度异质性且无法治愈的血液肿瘤，几乎所有的患者最终会面临复发和/或难治。RRMM患者通常结局较差，并且随着多种治疗的暴露和/或难治，预后将进一步恶化，存在高度未满足需求。一项研究通过系统文献回顾确定了至少在两项研究中报道的与总生存期（OS）和/或总缓解率（ORR）相关的29个因素，经排除冗余因素并参考临床专家意见后，对25个预后因素进行排序，最终所有小组成员就“RRMM最重要的6个预后因素为细胞遗传学风险、年龄、难治性状态、疾病分期、功能状态和髓外疾病/浆细胞瘤”达成共识¹。

基于美国COTA和Flatiron两个电子健康记录数据库的真实世界研究显示，年龄较大、ECOG评分较高和虚弱状态可预测较短的OS（图1,2）。在每个数据库中，按年龄、ECOG评分和虚弱状态分层的患者间无进展生存期（PFS）无显著差异。但≥75岁患者的中位OS明显短于<75岁患者（COTA：17.0m vs 24.1m；Flatiron：17.5m vs 23.3m），ECOG≥2和虚弱患者的中位OS分别显著短于ECOG<2和非虚弱患者（COTA：8.1m vs 21.0m，12.7m vs 21.9m；Flatiron：11.4m vs 25.0m，12.9m vs 27.4m）²。

图1 COTA数据库不同年龄患者OS

图2 COTA数据库不同ECOG评分和虚弱状态患者OS

同样，也观察到细胞遗传学高危和伴髓外疾病（EMD）患者具有更差生存。在两个数据库中，细胞遗传学高危患者较未伴有高危细胞遗传学异常患者PFS更短（中位PFS COTA：8.3m vs 9.5m，p=0.17；Flatiron：7.0m vs 12.1m，p=0.09），且OS显著更短（COTA：13.7m vs 23.9m；Flatiron：11.8m vs 25.2m；p<0.05；图3）。在COTA数据库中，与无EMD患者相比，伴EMD患者报告的OS也显著更短（11.6m vs 24.0m；p<0.05；图4）³。

图3 COTA（A）和Flatiron（B）数据库不同细胞遗传学患者OS

图4 COTA数据库伴/无EMD患者PFS和OS

有别于依据细胞遗传学的危险分层，一种结合患者对治疗反应的“功能性高危”概念正逐步引起重视，即早期复发或对新药难治。基于此，研究者提出了一种新的动态风险模型以预测RRMM患者生存结局。该模型通过对早期复发、乳酸脱氢酶水平、浆细胞瘤、血红蛋白和白蛋白水平进行评分，将RRMM患者分为I、II、III期，3组患者24个月OS率分别为95.7%、42.3%和16.2%（p<0.001），24个月PFS率分别为57.3%、35.7%和0.0%（p<0.001）。整合功能性高危因素的新模型有效地区分了不同预后的RRMM患者，同时有助于对患者结局进行动态评估⁴。

免疫治疗助阵患者生存改善，CD38单抗引领RRMM多点开花

不断更新和完善的预后分层体系为MM的精准诊疗提供了有力支持，层出不穷的新药和新疗法也不断为MM患者带来新的选择和希望。

既往多项研究已表明CD38单抗在RRMM中的良好疗效和安全性，本届IMS年会公布的研究结果进一步证实了其在高龄、虚弱、高危等预后不良患者中的有效性。一项单中心回顾性研究共纳入15例接受Isatuximab单药或联合地塞米松治疗的RRMM患者，中位年龄为83岁，所有患者均虚弱。中位随访12个月时，中位至下次治疗时间为10.8个月，中位OS未达到（图5）；安全性方面，仅1例患者出现输液相关不良反应，未发生非预期不良事件⁵。

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图5 Isatuximab单药或联合地塞米松治疗患者生存

在法国真实世界IMAGE研究中，294例患者疗效可评估，其中83例年龄≥75岁，25例伴重度肾损，40例为细胞遗传学高危。中位随访14.2个月时，接受Isa-Pd（Isatuximab+泊马度胺+地塞米松）治疗患者中位PFS为12.4个月，年龄≥75岁、重度肾损和高危患者的中位PFS分别为13.2个月、10.0个月和7.6个月；在总体人群中，患者ORR和非常好的部分缓解（VGPR）率分别为46.3%和27.9%，在老年患者中分别为51.8%和26.5%，重度肾损患者中分别为68.0%和48.0%，高危患者中分别为32.5%和25.0%；Isa-Pd方案在各亚组中的有效性与总体人群有效性相似（图6）⁶。两项研究结果表明，以Isatuximab为基础的方案是真实世界RRMM患者的有效治疗选择，即使在老年、虚弱、重度肾损和细胞遗传学高危患者中仍如此。

图6 Isa-Pd治疗患者缓解率

双特异性抗体亦是近年来快速发展的领域，MonumenTAL-1研究证实GPRC5D×CD3双特异性抗体Talquetamab在RRMM中具有良好的疗效和可控的安全性。亚组分析结果显示，大部分具有传统高危特征的患者可从Talquetamab单药治疗中获益，在0.8mg/kg Q2W队列中，中位随访13个月，除EMD亚组外，各高危亚组ORR与总体人群一致（EMD 43.2%；年龄≥75岁 75%、细胞遗传学高危 75.7%、肾损 66.7%；总体人群 71.7%）；缓解持续时间和PFS在细胞遗传学高危和标危亚组中相似，但在不同年龄和有无EMD患者中有明显差异（图7）⁷。

图7 MonumenTAL-1研究亚组分析

以CAR-T疗法为代表的细胞免疫治疗也是近年来MM领域的研究热点。针对伊基奥仑赛的FUMANBA-1研究最新结果显示，中位随访18.07个月，在疗效可评估的103例患者中，ORR为96.1%，其中77.7%达到完全缓解（CR）或严格意义的完全缓解（sCR）。既往无CAR-T治疗史患者、已经接受过三线治疗的患者和非IgG MM患者获得了更深层次的缓解，sCR/CR率分别为82.4%、96.3%和91.8%（图8）。94.2%的患者达到微小残留病（MRD）阴性，其中包含所有sCR/CR患者，90%达到sCR/CR的患者持续MRD阴性超过12个月。研究结果显示，伊基奥仑赛可为RRMM患者带来持久深度缓解⁸。

图8 FUMANBA-1研究各亚组患者缓解率

塞利尼索是一种口服XPO-1抑制剂，具有独特作用机制。BOSTON试验更新结果显示，对于既往未接受过蛋白酶体抑制剂或硼替佐米治疗的RRMM患者以及仅接受过1次既往治疗（中位PFS 21.0m vs 10.7m；图9）的患者，SVd（塞利尼索+硼替佐米+地塞米松）均可较Vd方案带来显著更长的PFS。且在所有亚组中，SVd组均较Vd组ORR更高⁹。

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图9 仅接受过1次既往治疗患者PFS

专家点评

高广勋教授

RRMM患者生存结局受多重因素影响，对患者进行预后分层有助于实现个体化精准诊疗。近年来的分层策略正考虑纳入更多MM预后不良因素，如在静态预后分层的基础上根据患者对治疗的反应调整分层，以实现动态预后分层，进一步识别高危患者，有望成为新的趋势。随着免疫靶向治疗的飞速发展，可用于RRMM患者的治疗药物及联合方案也越来越多样化，CD38单抗、双特异性抗体、CAR-T细胞以及小分子靶向药物如XPO-1抑制剂等新型治疗方法相继涌现，不断为MM患者带来新的可能，最新研究也证实CD38单抗在高龄、高危、肾损等预后不良患者中也有明显益处。相信随着更多探索性研究的不断深入，将显著改善RRMM患者生存结局。

高广勋教授

空军军医大学西京医院血液内科主任

全军血液病专病中心主任

全军血液学会青年委员会副主任委员

中国抗癌协会中西医骨髓瘤整合专委会副主委

中国抗癌协会血液肿瘤专委会

肿瘤血液病学专委会委员

陕西省抗癌协会肿瘤血液病学主任委员

陕西省医学会血液学会副主任委员

中华医学会血液专业委员会实验诊断学组委员

陕西省卫生健康血液肿瘤创新团队负责人

*Isatuximab尚未在中国大陆地区获批

MAT- CN-2331541