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日前，“第十二届国际肺癌诊治和呼吸内镜大会”在上海顺利举办。本届会议云集国内外权威肺癌专家，围绕“优化创新、聚力共赢”这一主题，着重探讨肺癌诊治的热点话题。会议期间，同济大学附属上海肺科医院周彩存教授精彩解读了非小细胞肺癌免疫治疗领域重磅进展。详情如下：

专家简介

周彩存教授

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任

同济大学医学院肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会执行委员

中国临床肿瘤学会非小细胞专委会主任委员

中国医促会胸部肿瘤分会主任委员

国际肺癌研究学会董事会委员（IASLC BOD）

中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员

中国医师协会肿瘤分会常委

上海市抗癌协会副理事长

上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主任委员

上海市医师协会肿瘤分会副会长

上海市医学会肿瘤分会副主任委员

早期肺癌免疫治疗相关进展解读

周彩存教授指出，肺癌领域已有多种PD-1/PD-L1单抗获批用于临床，近年来，免疫治疗已从晚期进入早期治疗领域（新辅助/辅助治疗）。

辅助治疗领域最大规模的III期临床研究是IMpower010和KEYNOTE-091，两项研究设计类似，IMpower010研究显示，阿替利珠单抗辅助治疗改善了PD-L1 TC≥1%（PD-L1 阳性)（P=0.039）及随机化人群中（P=0.02）II-IIIA期患者的无病生存期（DFS），今年WCLC大会上最新结果显示，PD-L1 TC≥1% II-IIIA期患者总生存期（OS）有改善趋势，需要进一步随访。亚组分析提示，对于PD-L1 TC≥50%（PD-L1 高表达） II-IIIA期患者，阿替利珠单抗不仅可带来DFS获益，OS也有获益，5年OS率相差17.3%（84.8% vs 67.5%）。

KEYNOTE-091也是一项重磅研究，今年ESMO大会上更新数据显示，ITT人群中，帕博利珠单抗辅助治疗对比安慰剂可显著改善DFS（P=0.0014，HR=0.76），而在PD-L1 TPS≥50%（高表达）患者中，两组的DFS无统计学差异，仍需要进一步随访。

III期CheckMate 816研究探索了纳武利尤单抗+化疗对比化疗用于新辅助治疗的疗效和安全性。主要研究终点为病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS）。两组的pCR率相差约10倍，pCR率从化疗组的2.2%提高到免疫治疗+化疗组的24%，EFS从化疗组的20.8个月提高到免疫联合组的31.6个月，均有显著差异。进一步结果显示，免疫联合组的OS也显著提高（P=0.0079），但仍未成熟，期待最终OS结果。

周彩存教授指出，新辅助免疫治疗最大的获益群体是达到pCR的患者，与非pCR患者相比，pCR患者的疗效要更好，但也提出了新的挑战：目前为止，达到pCR患者的临床特征和分子特征都不明确。从探索性分析结果可见，30个月时，EFS曲线开始下降，3个周期的新辅助免疫+化疗疗程还不足够，因此需要探索更长周期新辅助免疫联合治疗的结果。

NADIM II研究探索了纳武利尤单抗+化疗对比化疗用于IIIA-IIIB期患者的围手术期（新辅助治疗[3个周期]+手术+辅助治疗[6个月]）的疗效。今年WCLC大会的结果显示，免疫联合组和华中组的pCR（主要终点）分别为36.8个月和6.9个月（HR=0.48，P=0.025），免疫联合组的PFS明显改善。周彩存教授指出，根据pCR评估的PFS可见，PFS曲线呈现直线，提示了延长免疫治疗周期有望进一步提高疗效和获益。而OS曲线也分开明显，但尚未成熟，需要进一步随访。

此外，早期领域还有多项研究正在开展中，新辅助治疗+辅助治疗的模式值得深究。周彩存教授指出，这种模式优于单纯新辅助或辅助治疗，但是也存在明显的经济“毒性”，因为仅外科手术也可治愈部分患者，因此，需要生物标志物指导以挑选出获益人群仍是面临的挑战。

2021年ESMO-IO大会上，周彩存教授团队公布了IMpower010生物标志物分析结果，结果显示，与ctDNA阳性患者相比，ctDNA阴性患者的预后更好，但是ctDNA仅是预后标志物，随着时间延长，即使ctDNA阴性患者肿瘤仍会进展或复发，因此，ctDNA不能作为预测标志物指导临床实践。

晚期肺癌免疫治疗相关进展解读

驱动基因阴性晚期NSCLC的一线标准治疗方案是免疫单药或免疫联合。对于PD-L1高表达患者，KEYNOTE-024、IMpower110和EMPOWER-Lung1三项临床提示，免疫单药对比化疗显示出相当不错的疗效，免疫治疗可带来更好的客观缓解率（ORR）、更长的PFS和OS。值得指出的是，帕博利珠单抗单药的5年OS率为32%，而化疗组仅为16%。

真实世界中，大部分患者为PD-L1低表达或阴性，目前已有众多临床研究显示，免疫联合化疗可改善这部分患者的预后，CameL研究和CameL-sq研究显示，对于驱动基因阴性的非鳞状和鳞状NSCLC患者，卡瑞利珠单抗联合化疗的中位OS分别达到27.9个月和27.4个月，OS结果再创新高。

周彩存教授指出，免疫联合化疗是否能取得长生存是领域专家非常关注的问题，今年ESMO大会上，KEYNOTE-189（非鳞状NSCLC）更新结果显示，帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗组的5年OS率分别为19.4%和11.3%，KEYNOTE -407研究（鳞状NSCLC）更新结果显示，帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗组的5年OS率分别为18.4%和9.7%。周彩存教授指出，免疫联合化疗对晚期肺癌有重要意义，约20%患者可存活5年以上。

今年ASCO大会上，CheckMate 227 Part1 更新结果显示，无论PD-L1表达和组织学状态，纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比其他方案均提高了5年OS率。在PD-L1≥1%亚组中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs 纳武利尤单抗 vs 化疗的5年OS率分别为24% vs 17% vs 14%。在PD-L1＜1%亚组中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs 纳武利尤单抗+化疗 vs 化疗的5年OS率分别为19% vs 10% vs 7%。周彩存教授指出，目前免疫+免疫、免疫+化疗均可用于PD-L1低表达患者，但哪种治疗模式更优目前无研究数据，目前研究显示免疫联合免疫尤其适用于PD-L1阴性患者。

CheckMate 227结果同样得到CheckMate 9LA研究的证实，在PD-L1＜1%（阴性）患者中，双免疫（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）联合两周期化疗始终能带来生存获益，而在PD-L1阳性（PD-L1＞1%、PD-L1 1%~49%、PD-L1＞50%）患者中，最终OS生存曲线相交，这同样提示我们，免疫联合联合更适用于PD-L1阴性患者。

周彩存教授指出，免疫联合免疫也不建议用于PD-L1高表达患者，III期KEYONTE-598研究纳入PD-L1 TPS≥50%患者，结果显示，帕博利珠单抗+伊匹木单抗对比帕博利珠单抗+安慰剂显示出类似的PFS和OS，因此PD-L1高表达患者不建议双免疫联合治疗。

周彩存教授强调，对于PD-L1阳性或高表达患者中，免疫单药对比化疗可显著提高ORR、PFS和OS，约1/3患者可存活超过5年。在PD-L1阴性非鳞状和鳞状NSCLC中，免疫联合化疗可明显改善ORR、PFS和OS，5年生存率约19%。而双免疫联合主要适用于PD-L1阴性患者。

免疫联合新方案有望进一步提高疗效，期待取得新进展

周彩存教授指出，免疫治疗改善了患者生存，但仍有提高的空间，免疫联合JAK抑制剂、PARPi抑制剂、抗体偶联药物（ADC）、TIGIT单抗、VEGFRi及双特异性抗体有望进一步提高疗效。

今年WCLC大会上公布了一项重要II期研究，探索了帕博利珠单抗+itacitinib（JAKi抑制剂）在PD-L1≥50%患者中的疗效，研究设计独特，帕博利珠单抗先治疗两周期（6周），序贯帕博利珠单抗+ itacitinib治疗两周期（6周），序贯帕博利珠单抗维持治疗，直至疾病进展。结果显示，12周ORR为62%，中位PFS为23.4个月，与既往数据相比，联合治疗更胜一筹，且安全可耐受，期待III期研究进一步验证结果。

今年WCLC大会上公布的另一项II期ORION研究，探索了度伐利尤单抗+奥拉帕利对比度伐利尤单抗+安慰剂用于维持治疗的结果。入组转移性NSCLC患者初始治疗阶段先接受度伐利尤单抗+化疗治疗4周期，初始治疗后未PD患者随机接受维持治疗。主要终点PFS无统计学差异，亚组分析提示，该模式可能更适用于HRR阴性和PD-L1低表达患者，周彩存教授认为，该联合模式很有可能成为这两类群体的治疗模式。

周彩存教授指出，另一个重要的发展方向是免疫联合ADC，今年WCLC大会上，TROPION-Lung02研究显示，Dato-DXd+帕博利珠单抗±含铂化疗（双药或三药）安全性可接受，一线治疗队列中，双药、三药的ORR分别为62%和50%，二线治疗队列中，双药、三药的ORR分别为24%和29%。研究结果令人鼓舞，III期研究正在开展中。

双特异性抗体的潜力同样令人期待，主要包括T细胞衔接双抗、以PD-1/PD-L1为基础的双抗、免疫检查点抑制剂+肿瘤微环境抑制剂性分子等双抗类药物，多种药物都在早期临床研究中。

周彩存教授团队在今年ASCO大会上报告了AK112（PD-1/VEGFR双抗）单药在晚期NSCLC中疗效的Ib期研究。初步结果相当令人鼓舞，在PD-L1 TPS≥1%和PD-L1 TPS≥50%患者中，ORR分别达到60%和76.9%，且缓解维持时间足够长，目前已启动了III期临床研究，周彩存教授指出，希望能为中国晚期NSCLC患者提供更多一线治疗选择。

结语

周彩存教授总结指出，免疫治疗改变了肺癌的治疗格局，免疫单药适用于PD-L1高表达患者，已在这类患者观察到长期生存，在PD-L1高表达患者中，免疫联合化疗可改善ORR，但不改善长期生存。对于PD-L1低表达或阴性患者，推荐免疫联合化疗，5年生存率可达到18%~20%，双免疫联合主要适用于PD-L1阴性患者，双免疫可改善长期生存。免疫联合其他方案正在进行中，希望通过研究者的共同努力，将晚期肺癌的5年生存再推进一步，让更多晚期肺癌患者成为“慢性疾病”。