疟疾从神坛上的坠落

疟疾是伴随人类最早的疾病，早在公元前二世纪，古罗马作家的作品中，就描述过这种周期性的疾病。从公元4世纪开始，此病成了古希腊的地方病，一直广泛流传。

英国沃波尔首相的儿子霍勒斯·沃波尔在1740年从罗马回国后，无可奈何地感叹说：“有一种叫做Malaha的东西，每年夏天都要到罗马来杀人。上个世纪末在印度的医院里，1/3的病人都是疟疾患者。”

在中国史书记载，三国时诸葛亮南征孟获；唐天宝中李宓攻打南诏；元朝大德年出征滇南；还有清乾隆年间数度进击缅甸都因疟疾而受挫，有时竟会“及至未战，士卒死者十已七八”。

一个很长的历史时期里，人们认为疟疾是“神”的旨意。连伟大的古罗马作家和古典学者马尔库斯·西塞罗也不止一次地说到，疟疾这种热病的发生是由于神的意志，因此它是不可抗拒的；著名的罗马作家老普林尼在《博物志》中还指出好几种他认为预防有效的符咒。

在古代的希腊和罗马，与有神论存在的同时，也有不少医生说此病的发生是由于有热病的空气，疟疾的起因与沼泽地上的水或有毒的水汽行关，有人甚至给疟疾下了“败坏了的水气”或者“易致病的有毒物质”这样一个定义。

“疟疾”（Malaria）这个词就是由“坏”（mala）和“空气”（aria）两个字组成，就可以看到这两者之间的关系。

尽管意大利最著名的医生乔瓦尼·冯里亚·兰锡西于1717年在一篇有关疟疾的论文中说到，疟疾总是流行在蚊子繁多的潮湿沼泽地区，而在排水之后就会一度绝迹。这一现象表明，致病的毒性也许就是蚊子传播的。

100多年来，欧洲、印度和非洲都有许多观察者怀疑到蚊子，但对疟疾罪魁的侦察工作进展得很缓慢。

说起来也有点好笑，在那细菌学蓬勃发展的年代，好像是一种时髦，几乎每一种新发现的细菌都曾被当成是传播疟疾的凶手而被隔离，甚至连蔬菜的种子，也曾无辜地被指控为疟疾的传播者。

1854年，路易斯·丹尼尔·博泊列举出蚊子的种种罪状，认为它是传播疟疾的媒介，而其实最切实地对蚊子抱怀疑态度的是生于英国的美国医生艾伯特·弗里曼·阿弗里卡纳斯·金。1822年，他就提出蚊子传播疟疾的19条依据。

后来人们渐渐地把怀疑的圈子缩小，最后集中到蚊子身上。在这里，特别要提一下法国的军外科医师和寄生虫学家夏尔·路易斯·阿方索·拉韦朗和意大利医师音米洛·戈尔吉。

1880年，拉韦朗在阿尔及尔从疟疾病人的体内找到了疟疾的病原生物疟原虫。由于他对疟疾以及对原虫病的划时代研究，使他获得1907年的诺贝尔生理学和医学奖。

戈尔吉进一步查明，疟疾中的隔日疟和二日疟，其病原生物是不同的两种疟原虫。两人的工作，纠正了以前认为沼泽上的气体导致疟疾的“瘴气理论”。

生于苏格兰一个颇有资产的家庭、后在中国厦门等地的海关做过医官的帕特里克·曼森是热带医学的奠基人，一位丝虫病的专家，是他第一个报道说蚊子可能是丝虫病的中间宿主，但是当时只有少数几位科学家热情接受曼森的理论，多数人对他都表现得很冷淡，不但不信任他，反而认为他的这种想法极为荒诞可笑。

英属西印度巴巴多斯岛的立法会议甚至通过决议声称，“蚊子传播疟疾的想法是亵渎神明、违反上帝意志的，因为（圣经）上并没有写到。”他的批评家们也都在背后嘲笑他。

一次，在曼森走过伦敦圣詹姆斯街的夜总会时，他们对着他敲敲自己的脑袋，意思是说他精神不正常，甚至给他取了“病理学上的凡尔纳”和“蚊子曼森”的绰号。

但是曼森对疟疾病人有高尚的人道的爱，他曾呼吁说：“先生们，当你们中的每一个想到自己本来可以拯救人的生命，仅仅是因为缺乏基本的热带医学知识，却救不了他们，这时，就应该感到无地自容。”

曼森自己正是怀着这样的思想，不顾别人的讽刺嘲笑，一心继续自己的研究。他在伦敦的海军医院供职时，接触了不少来自远方的患疟疾的海员，他设法说服他们，通过显微镜观察他们血液里的疟原虫。

到了1894年，曼森更加坚信自己的解释理由。只是他弄不懂，这疟原虫是通过怎样的通路进入人体的。可惜的是，伦敦恰恰没有研究蚊子的良好的客观条件。

于是，当他这年在伦敦碰到罗斯时，就把自己所知道的有关疟疾的一切都告诉这个比他年轻12岁的英国人，鼓励他在印度这个条件较好的地区查明蚊子传播疟疾的途径。

罗纳德·罗斯是英国西北边境部队的指挥宫、陆军上将坎贝尔·罗所爵士的长子，出生在印度的喜马拉雅山麓。疟疾很早就曾经引起过罗斯的关注，这主要是罗斯在印度工作的那段时间，每年死于疟疾的印度人总是高达100万以上，甚至在街头都有成千上万疟疾患者。

这些人发病寒战时牙齿的打颤和恶心、呕吐等症状，给罗斯留下非常深刻的印象，但他原先认为疟疾是由肠道紊乱引起的……

在与曼森见面之后，曼森让他看了根据查林·克洛斯医院一位疟疾病人血液做的标本，并说他相信一定是蚊子传播疟原虫，只是蚊子有许多种类，他不知道到底是由哪一种蚊子传播、又是通过怎样的方式或怎样的途径传播的。因此，他鼓励罗斯能在回到印度之后去查明这些问题。

受到曼森的激励，罗斯于1895年3月28日告别了妻子，离开伦敦去印度。罗斯是一个具有艺术型个性的人，怀着这样一个使命，他在开往伦敦的船上就急不可耐地工作起来。他请来同船的一些乘客让他在手指上戳一针，抽一点血来找他的疟原虫。

研究工作是在这年的5月13日开始的，当时罗斯捉来蚊子放进蚊帐里去试验，希望它们能去叮咬他雇来躺在帐子内的赤膊的印度疟疾病人；他又让那些试验者去火热的阳光下曝晒，以为这样可以晒出某种气味，能诱惑蚊子去叮；他还往试验者身上浇水，以为这样也可以吸引蚊子。

待蚊子吸过这些疟疾病人的血之后，他再将这些该死的昆虫剖开，放在显微镜下察看。总之，他什么方法都用过了，并经常与伦敦的曼森讨论。

经过两年多的艰苦工作，特别是解剖了大量不同种的蚊子之后，他终于在1897年8月20日，最先在一种学名为“按蚊”的蚊子胃壁上找到了他所寻求的目的物——雌性疟原虫。第二天，他又解剖了一群蚊子中的最后一只，也获得了同样的发现，科学地证实了数百年来蚊子传播疟疾的猜测。

如曼森激励了罗斯，罗斯的工作也激励了其他的许多人。1898年9月，意大利人乔瓦尼·巴蒂斯塔·格拉西从马卡勒斯高疟区把按蚊捉到罗马的圣灵医院，由病理学教授阿米科·比格纳米主持，让这蚊子来吸吮一位试验者，使那人在11月传染上了疟疾。

随后，他们两入又在11月和第二年的3月进行了3次类似的试验，获得了同样的成功。格拉西还通过这种按蚊的肠壁，观察了疟原虫的生活史。这样一来，蚊子传播疟疾的真相就完全得到了证实。

原来，雌性按蚊吮吸病人的血液时，疟原虫的配子母细胞进入蚊子的胃内，开始有性生殖最后使按蚊具有传染性；当这按蚊再去叮另一个人时，它体内疟原虫的配子便随着按蚊的唾液进入人体，使人受染患上疟疾。

另外，曼森还从正反两方面做了试验。1900年，他让3位试验者在环绕罗马城的低地平原坎帕尼亚——罗马这个高疟地区，同睡进一个挂了帐幔的棚子里。当时虽然是最容易患上疟疾的季节，但由于帐幔隔离了蚊子，使这3个人都免于被染上疟疾。

另外，他请人将几只吮吸过疟疾病人血液的按蚊，经过三天半路程，从罗马带到伦敦，虽然伦敦没有流行疟疾，连疟疾病人都很难找出一个，但这几只按蚊却使接受试验的人（包括曼森自己的儿子，一位23岁、身体强壮的大学生）传染上了疟疾。这样就无可辩驳地证明了蚊子是传播疟疾的罪犯。

这种正反两方面的实验，受到科学家的高度重视，全世界有关的科学杂志都报道了这项研究成果。

至此，疟疾不再神秘。

从金鸡纳到青蒿一握

疟疾让很多人丧生，但也有人例外。

一位印第安人患病后，爬到密林深处的一口小池塘边，喝了许多水。他原本只是想解渴，然而出乎意料的是，奇迹发生了：他的症状明显减轻。惊讶之余，他细心品味，才发现水是苦的，而池塘边生长着许多金鸡纳树，其中有几棵树枝倒立在水中。显然，苦味来自树皮的浸出液。从此，这种“治疗”疟疾的秘方便世代相传。

1820 年，法国化学家佩尔蒂埃和卡文图，从金鸡纳树皮中提纯出一种活性物质：奎宁。它是一种碱性的，结晶形态与霜相似的白色粉末，味苦、水溶性差，俗称“金鸡纳霜”。

但是，金鸡纳树皮中奎宁的含量仅5%左右，而且来源有限，远不能满足世界各国众多疟疾病人的需要。于是，随着19 世纪中叶近代化学工业的兴起，科学家们开始探索人工合成奎宁。

到1944 年春天，真正人工合成的奎宁才在美国青年化学家伍德沃德和德林的联手努力下成功问世的。

但是，作为治疗疟疾的第一个特效药，奎宁存在明显的局限性。首先，奎宁会使患者产生头昏、耳鸣、精神不振、血压下降等不良反应，甚至会使孕妇流产。为此，科学家们对奎宁分子结构进行了适当“改造”，形成氯喹、伯氨喹、氨酚喹等速效、低毒的新产品。

其次，剖析疟原虫在人体内存活的全过程，奎宁类药物虽然可以根治恶性疟疾，但是对间日疟原虫、蛋形疟原虫（都是48 小时发作一次），只能控制疟状，却无法阻止复发，更无预防作用。

再次，根据“适者生存”的自然法则，疟原虫在与奎宁类药物的长期较量过程中逐渐产生了抗药性，使药物失去了“特效”。

上世纪60 年代开始，恶性疟疾又卷土重来。特别是在越南战争期间，美军由于恶性疟疾而病逝的人数远远高过战斗中的死亡人数。美国虽曾以陆军研究院为中心，投入巨资研制新药，但并无结果。越南方面则求助于中国。

1967 年5 月23 日，在当时领导人的直接关心下，中国为研制新的特效药而召开了专门部署会议，并确定了课题（简称为“523”项目）。1969 年1 月，时年39 岁的屠呦呦以中医研究院科研组长的身份，加入“523”项目。

她从600 多种中草药中筛选出一种青蒿为重点对象。但是，尽管明代李时珍在著名的《本草纲目》中，说它能“治疟疾寒热”，可实验结果却并不理想。

屠呦呦反复思考，终于在东晋葛洪撰写的《肘后备急方》寥寥数语中找到了答案：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”

显然，这与研究小组采取用水煎煮中药的传统方法有很大区别，很可能高温破坏了其中的活性成分。于是，她改用沸点较低的乙醚为溶剂。

1971 年10 月4 日，在经历了190 次失败后，研究小组终于有了重大突破：获得了对动物体内疟原虫抑制率达到100%的提取物———青蒿素。1973年，研究小组在云南山区进一步证实了青蒿素对病人的抗疟功效。1978 年，研究人员更进一步确认了青蒿素的分子结构和构型，并于1984 年实现了人工合成。

屠呦呦和正在用青蒿素治疗疟疾的儿童

长期以来，人们认为抗疟药物中必须有含氮元素的杂环，但青蒿素却完全是由碳、氢、氧三种元素组成的。这种新结构，解决了长期以来困扰医学界对氯喹一类药物的抗药性难题，并在过去30 年挽救了无数恶性疟疾患者的生命。

在非洲，由屠呦呦主持研发的新一代抗疟药———双氢青蒿素（商品名“科泰斯”），被誉为当代“神药”。有人甚至将自己刚出生的孩子起名为“科泰斯”。

2011 年9 月23 日，屠呦呦以81 岁高龄荣获“拉斯克奖”———相当于美国诺贝尔奖。2015年，荣获诺贝尔医学生理学奖。

“适者生存”是自然界的永恒法则。目前，已经开始出现疟原虫对青蒿类药物也产生抗药性的迹象。可以说，虽然人类在抗击疟疾征途上，不断谱写了光辉的新篇章，但并未完全取得胜利，战斗正在无穷期的继续……

来源：

[1] 《医学史》

[2] 王震元. 抗击疟疾——从金鸡纳到青蒿素. 科学24小时, 2013, 2:24-26.

转载：请标明“中国循环杂志”