滤泡性淋巴瘤（FL）是起源于滤泡中心B细胞的一类非霍奇金淋巴瘤。随着包括抗CD20单克隆抗体等药物的临床应用，FL患者的生存及预后得到了改善。但是FL仍是一类无法治愈的疾病，并且经过一线免疫化疗后约有20%患者出现FL早期复发。多项研究显示，在免疫化疗后24个月内出现疾病进展（POD24）与FL患者预后不良相关，早期识别此类患者且根据患者情况制定个体化精准治疗方案是目前FL治疗的热点与难点。随着免疫调节剂例如来那度胺，小分子靶向药物例如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂等新型药物的涌现，以及其展现出的令人鼓舞的临床疗效，进一步提高了复发/难治性（R/R） FL患者的生存，改善了患者生活质量。值此之际，医脉通诚邀河南省肿瘤医院周可树教授，结合临床经验与相关文献，分享早期复发FL治疗现状与新药进展。

高瞻远瞩，POD24助力FL精准分层

1.FL早期复发

广义的FL早期复发是指经过免疫化疗方案治疗后2年内或确诊后2年内FL复发；普遍认为，FL早期复发则是指患者开始接受一线免疫化疗方案治疗后24个月内发生疾病进展即POD24。选择24个月作为早期复发的节点是由于多项研究中的FL早期复发均发生于24个月内，且各研究间具有一致性及可重复性¹。

2.POD24相关预测因子及其对于患者生存的影响

一项大型临床研究对13项FL患者的随机临床试验进行了汇总分析，以验证POD24是否可作为患者预后不佳、生存期缩短的预测因素。汇总分析共纳入5225例FL患者，研究结果显示，24个月内疾病无进展的患者，其基线特征一般具有良好的体能状态（PS）、处于疾病早期（I/II）、FL国际预后指数（FLIPI）评分低、基线血红蛋白及基线β2微球蛋白（B2M）正常等因素。在多变量分析中，男性（OR=1.30）、PS≥2（OR=1.63）、B2M≥3mg/L（OR=1.43）和高FLIPI评分（3-5，OR=3.14）与24个月内疾病进展风险增加相关。但是，即使校正这些变量，POD24仍然是生存不佳的最大独立危险因素（HR,5.67；P<0.001）^1,2。

此外，在时间依赖性Cox模型和24个月界标分析中，POD24与较差的后续总生存（OS）相关（HR分别为4.85和3.06）。以下（图1）Kaplan-Meier曲线显示随机化后24个月内患者疾病进展状态与其OS的相关性，POD24患者与无进展患者的5年OS率分别为71.2% vs. 93.6%²。

图1 24个月内患者疾病进展状态与患者OS

3.识别POD24患者的监测/诊断方法

一项研究推荐在患者确诊时，使用FLIPI进行标准风险分层，并且在完成一线免疫化疗方案后对所有FL患者进行临床监测。多达四分之三的POD24 FL患者会在疾病进展时转化为具有侵袭性组织学特征的肿瘤类型，并对患者预后产生不良影响，因此，应在FL患者复发时考虑常规活检³，以更早地识别POD24患者并对其进行个体精准化的治疗。

百花齐放，PI3K抑制剂有望成为FL治疗优选

早期复发FL的治疗目前尚未形成标准治疗方案。对于此类患者的再次治疗目标应是克服化疗耐药情况，靶向疾病发病机制，使患者实现持久的疾病控制，最好能够达到完全缓解（CR）。

1.由于考虑到指导此类人群治疗决策的前瞻性数据有限，参与临床试验是POD24患者的治疗选择之一。

2.免疫化疗方案也是POD24患者的选择之一。苯达莫司汀具有良好的安全性特征及疾病控制效果，因此已成为有症状的进展期FL患者常用的诱导治疗药物。接受苯达莫司汀或CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案治疗的患者，发生早期疾病进展的比例相似，但将苯达莫司汀与经糖基化改造的II型人源化抗CD20单抗奥妥珠单抗联用时，患者疾病进展比例降低¹。

3.新药时代的到来，靶向药物的涌现，为早期复发FL患者带来了更多的治疗选择。

➤免疫调节剂来那度胺在治疗复发FL方面具有显著抗肿瘤活性。在一项II期临床试验中，共纳入91例复发FL患者，接受来那度胺单药或来那度胺联合利妥昔单抗治疗12个周期，结果显示，来那度胺单药组与联合组的总缓解率（ORR）分别为53%和76%，CR率分别为20%和39%¹。

➤奥妥珠单抗的全球多中心III期临床试验GADOLIN研究入组了对利妥昔单抗复发难治的惰性淋巴瘤（包括FL）患者，分别接受苯达莫司汀单药（B组）和奥妥珠单抗联合苯达莫司汀（GB组）治疗，FL亚组结果显示，GB组相较于B组的患者无进展生存期（PFS）（分别为25.8个月和14.1个月，p＜0.001）和OS（p=0.027）显著延长⁴。

➤PI3K抑制剂目前已成为淋巴瘤领域研究的热点，PI3K/AKT/mTOR信号通路为肿瘤经典信号通路，参与调控恶性肿瘤细胞的增殖、存活、转录、翻译和代谢等过程。PI3Kδ抑制剂可作用于淋巴瘤细胞，抑制PI3Kδ表达，降低AKT蛋白磷酸化水平，从而诱导恶性B淋巴细胞凋亡，抑制恶性B淋巴细胞增殖，其在复发FL患者中也表现出了良好的疗效及安全性。安迪利塞（HMPL-689）是一种选择性的PI3K抑制剂，高度靶向PI3Kδ，以减少因抑制其他亚型导致的不良反应。HMPL-689在一项治疗中国R/R淋巴瘤患者的Ib期临床研究中展现了良好的疗效及安全性，共纳入90例R/R淋巴瘤患者，每日接受HMPL-689 30mg治疗。中位随访5.6个月，基于76例疗效可评估患者（其中22例FL患者）的研究结果显示，HMPL-689起效迅速，患者中位至缓解时间（TTR）为1.9个月。在FL亚组中获得了令人鼓舞的疗效（见图2），患者ORR为81.8%，CR率为36.4%，1年缓解持续时间（DOR）率为59.7%（95%CI,15.8-86.6），1年PFS率为75.8%（95%CI,44.8-90.8）。在这项临床研究中，HMPL-689用于POD24患者也有良好的疗效，FL亚组中的8例POD24患者ORR为87.5%，CR率为25%，临床获益率（CBR）达87.5%；在安全性方面，所有患者最常见的≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）为肺炎（13.3%）、中性粒细胞减少（11.1%）；肝脏及消化道AE轻微，肝酶（AST/ALT）均是轻度至中度（1-2级）升高，腹泻发生率低，因AE导致的永久停药率为5.6%⁵。综上，HMPL-689在临床研究中展现了其治疗R/R FL患者包括POD24的患者，疗效明确，耐受性良好，具有可控的安全性，是值得期待的新型药物。

图2 FL患者的DOR及PFS

专家点评

FL是一组在生物学特征、临床表现及预后等方面均存在高度异质性的血液肿瘤，多种因素会影响患者预后。近年来，多项研究发现，在一线治疗后24个月内疾病进展即POD24是目前患者预后不良的影响因素之一，如何早期识别此类高危患者并及时给予个性化高效安全的治疗方案是目前FL治疗的热点也是当前亟待解决的问题。目前，研究人员结合分子和临床生物标志物，对POD24预测因子的识别进行了探索，经过多变量分析后发现，患者体能状态、B2M情况及FLIPI评分等均与患者24个月内疾病进展风险的增加相关。对于POD24预测因子的探索仍在持续中，以期实现在患者疾病进展前早期识别高危患者，为FL精准预后分层及后续个体化治疗提供理论依据。

在早期复发FL患者的治疗方面，目前仍未统一标准治疗方案，方案的选择取决于既往方案的疗效、缓解时间、患者年龄、身体状态、复发时的病理类型及治疗目标。对于此类患者，可选用非交叉耐药的方案治疗，也可以考虑新药临床试验⁶。新药时代的到来，例如免疫调节剂来那度胺、抗CD20单抗奥妥珠单抗和PI3K抑制剂等药物的涌现，为早期复发FL患者带来了全新的希望和治疗选择。HMPL-689是一种靶向PI3Kδ的高选择性小分子抑制剂，在一项多中心、开放标签的Ib期临床研究中显示出其治疗R/R FL患者可观的疗效及可控的安全性。22例FL患者ORR达81.8%，CR率为36.4%，CBR为90.9%；其中8例POD24患者，ORR为87.5%，CR率为25%⁵。相信随着研究的不断深入，HMPL-689能够为更多FL患者带来更多更好的临床获益。

目前和黄医药在中国多家研究中心开展的“评价HMPL-689治疗复发/难治边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的疗效和安全性的多中心、单臂、开放性II期临床研究”正在进行中（登记号：CTR20210264）。点击“阅读原文”，可以进一步获知关于HMPL-689的II期临床试验的相关信息，供学术参考。

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周可树教授

博士，主任医师，河南省肿瘤医院血液科副主任

郑州大学博士生导师

河南省学术技术带头人

全省卫生计生系统先进工作者

河南省卫生健康中青年学科带头人

河南省优秀青年科技专家

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

中华医学会血液学分会青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会慢性淋巴细胞白血病工作组委员

中国滤泡淋巴瘤工作组委员

中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会委员

河南省慢性淋巴细胞白血病工作组组长

河南省血液学分会常委及青年委员会副主委

参考文献：

[1] Casulo C, Barr PM. Blood. 2019 Apr 4;133(14):1540-1547.

[2] Casulo C, et al. Blood. 2022 Mar 17;139(11):1684-1693.

[3] Leonard JP. Blood. 2022 Mar 17;139(11):1609-1610.

[4] Apostolidis J, et al. Hematol Oncol. 2020 Aug;38(3):213-222.

[5] Junning Cao, et el. 2021 ESMO Paper presentation.

[6] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2022[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2022

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