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导读

药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。2022年7月，美国肝病研究学会（AASLD）发布了DILI的管理指南，本文主要整理了其中有关DILI分类、诊断和肝活检的建议。

DILI的分类

1. 临床医生在评估疑似DILI患者时，应熟悉药物肝毒性的三种主要类型*。

*DILI在机制上可分为固有（直接）肝毒性（常呈剂量依赖性和可预测性）、特异质肝毒性（常呈非剂量依赖性、特异质和不可预测性）和间接肝毒性三类。

表1 根据机制对DILI进行分类

注：AST，天冬氨酸氨基转移酶；ALT，丙氨酸氨基转移酶；ALP，碱性磷酸酶；APAP，对乙酰氨基酚

2. 直接肝毒素药物（如APAP）一旦超过阈值剂量或使用时间，可导致几乎所有暴露个体的肝损伤。

3. 特异质型DILI在很大程度上与药物使用的剂量和持续时间无关，其特点为发生率低，药物潜伏期以及临床和组织学特征可变。

4. 特异质型DILI是由宿主对药物和/或其代谢物的异常适应性免疫应答所致。

5. 间接肝毒性通常与给药剂量无关，并且药物对肝脏和/或宿主免疫系统的生物学作用引起的潜伏期和表现各不相同。

特异质型DILI的流行病学和DILI的主要原因

6. 特异质型DILI的估计年发生率在一般人群中较低（14-19/100,000），但在使用电子病历数据的基于暴露的研究中较高（33-40/100,000）。

7. 抗菌剂、中枢神经系统药物和抗炎药物是引起世界范围内DILI的最常见药物。但草药和膳食补充剂（HDS）在部分亚洲国家最常见，在西方国家也越来越多。

8. 当比较药物时，药物的每日剂量、其亲脂性和肝脏代谢程度可影响引起DILI的风险。

9. 目前尚无足够的数据证实受试者年龄、性别、人种和种族是DILI易感性的可靠风险因素。然而，部分药物更可能导致老年患者发生DILI（如阿莫西林-克拉维酸、异烟肼），而其他药物更常导致儿童发生DILI（如丙戊酸盐、米诺环素）。

10. 肥胖和糖尿病等合并症与特定药物的DILI发生率和严重程度增加相关。然而，酒精、烟草和饮食在DILI易感性中的作用尚不明确。

11. 既存肝病的患者在使用选定药物（如甲氨蝶呤、抗结核治疗）时，发生肝损伤的风险增加。此外，既存肝病的患者发生DILI发作时不良结局的风险增加。

12. PTPN22的多态性是多种药物和主要种族的遗传风险因素。各种HLA等位基因也与个体药物易感性增加有关，但HLA检测在DILI诊断中的临床效用尚待确定。

DILI的诊断方法

13. 符合以下任意1项定义为临床显著DILI：①两次检查血清AST或ALT>5×ULN，或ALP>2×ULN（如果基线值异常，则为治疗前基线值）；②血清总胆红素（TBil）>2.5 mg/dL，同时AST、ALT或ALP水平升高；或③国际标准化比值（INR）>1.5，同时AST、ALT或ALP升高。

14. 大多数肝毒性药物在使用的前6个月内引起肝损伤，但偶尔潜伏期较长，甚至可能在停药后出现（如阿莫西林-克拉维酸）。因此，对疑似DILI患者的评估应包括就诊前180天内的详细用药和HDS史。

15. 特异质型DILI根据就诊时的R值[R值=（ALT/ULN）/（ALP/ULN）]可分为肝细胞损伤型（R值≥5）、混合型（2<R值<5）和胆汁淤积型（R值≤2），这有助于指导对肝损伤其他原因的评估。

16. 所有DILI病例均需要排除肝损伤的其他原因，包括病毒性肝炎、代谢性肝病、自身免疫性肝病（AIH）和胰胆管疾病的检测。

17. 某些药物与特定的实验室和组织学表型相关，标签可能有助于因果关系评估。

18. 建议访问LiverTox网站，了解关于1000多种处方药和60多种HDS引起肝损伤的已发表的文献概要。

疑似DILI的肝活检

19. 不需要通过肝活检来诊断特异性DILI，但肝活检可能对重度或长期病程的DILI病例和诊断不确定的DILI病例有用。轻度或自限性病例通常不需要进行活检。

20. 肝活检可根据特定的组织学模式帮助确定肝毒性药物，并可排除并发的肝病。

21. DILI患者具有广泛的组织学模式，给定药物可能与多个组织病理学特征相关。

22. 疑似DILI患者肝活检显示嗜酸性粒细胞和肉芽肿与更有利的结局相关，而显示坏死或纤维化的患者结局较差。

23. DILI患者的肝活检可能有助于确定损伤机制，如非阿尿苷对线粒体的损害导致小泡脂肪变性和坏死。

参考文献：

1. 中华医学会, 中华医学会杂志社, 中华医学会消化病学分会, 等. 药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)[J]. 中华全科医师杂志, 2020,19(10):868-875.

2. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al. AASLD Practice Guidance on Drug, Herbal and Dietary Supplement Induced Liver Injury[J]. Hepatology. 2022 Jul 27. doi: 10.1002/hep.32689.