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痛风是对持续高尿酸血症的反应，为单钠尿酸盐沉积在关节所致的晶体相关性关节病。未经治疗的痛风经常发展为可触及的痛风石和慢性滑膜炎，并伴有关节损伤。在全球范围内，痛风已成为一个日益严重的公共卫生问题。除关节损害，痛风患者亦可伴发肾脏病变及其他代谢综合征的表现，如高脂血症、高血压、糖尿病、冠心病等。因此，有必要开发更有效且更快地减轻患者痛风负担的治疗方法。

新兴的降尿酸治疗（ULT）包括高效和选择性的尿酸转运蛋白1抑制剂（URAT1）、重组尿激酶制剂，以及其他正在发展中ULT治疗方法，包括给予特定肠道厌氧嘌呤降解菌（PDB）、调节肠道尿酸盐转运，以及使用肝靶向黄嘌呤氧化还原酶mRNA敲除等。本文将根据Drugs.（影响因子11.5）中的一篇综述，简要介绍高尿酸血症及痛风的药物治疗进展。

当前的ULT治疗

当前的ULT治疗药物主要包括黄嘌呤氧化还原酶抑制剂（XOIs，别嘌醇、非布司他、托匹司他等）、尿酸转运蛋白1抑制剂（URAT1，丙磺舒、苯溴马隆等）以及重组尿激酶制剂（如聚乙二醇重组尿酸酶抑制剂），此外，其他一些影响肾脏尿酸转运药物以及SGLT2i也能起到一定的降低尿酸作用。

新兴ULT治疗策略

➤【XOI和促进尿酸排泄药物联合用药方案】

XOI和促进尿酸排泄药物联合方案可能会变得更标准，并在ULT中更早使用，有可能加快降尿酸目标的实现和获得临床显著结果，同时限制尿酸和草酸钙尿石症。但是，有研究提示，仅仅是XOI联用促进尿酸排泄药物并不能很好地提高ULT的效果，需要进一步优化患者选择和药物方案，并且不太可能达到使用重组尿酸酶治疗的患者获得临床显著结果的速度。

➤【高选择性URAT1抑制剂】

多种新兴的选择性URAT1抑制剂具有高效性的（即血清尿酸下降≥60%-70%；在相对较小的单药治疗试验中，大多数或所有受试者的血清尿酸降至5.0 mg/dL以下，许多受试者降至<4.0 mg/dL）。一个典型的例子是AR882。在每天一次的痛风ULT单药治疗中，75 mg AR882将平均基线血清尿酸盐降低了8.6–3.5 mg/dL，使用50 mg的剂量降低到5.0 mg/dL。在12周的安慰剂对照中，没有过量的尿石形成。在第12周，在每日75 mg组中，89%、82%、63%和29%的受试者的血清尿酸分别降至<6、<5、<4和<3 mg/dL，在每日50 mg组中，78%、50%和8%的患者的血清尿酸分别达到<6、<5和<4 mg/dL。在初步研究中，AR882似乎在中度CKD中也有效。

➤【重组尿激酶制剂研究进展】

正在进行大量的研究，以限制尿酸酶免疫原性，进一步提高全身性尿酸酶方案的疗效和持续时间，并为皮下注射方案奠定基础。

聚乙二醇重组尿酸酶抑制剂HZN-003/MEDI4945的出现初步证明通过基因尿酸酶工程或可限制免疫原性。临床前研究中，该药在体外表现出稳定的酶活性、延长的半衰期和有效降低体内血清尿酸。一项临床前模型研究进一步证明，游离聚乙二醇(PEG)在不增加免疫抑制的情况下能够减少药物诱导的抗PEG抗体(APAs)，这种抗体会对聚合物修饰药物(如普瑞凯希)的药代动力学和疗效产生不利影响。具体而言，在每14天注射三轮普瑞凯希的小鼠中，添加的PEG抑制了药物免疫原性，并显著降低了治疗后出现的APAs。

此外，植物细胞表达的聚乙二醇化重组尿酸酶PRX-115已开始I期测试。另一种正在开发中的重组尿酸酶制剂，HZN-007，通过结合重复的脯氨酸-丙氨酸-丝氨酸（PAS）基序进行PAS酰化，以延长半衰期并避免PEG-尿酸酶偶联的免疫原性。

➤【新兴肠道微生物组靶向和其他以肠道为重点的ULT方法】

越来越多的人认识到与高尿酸血症和痛风相关的肠道生态失调以及通过微生物菌群治疗和ABCG 2调节进行肠道靶向治疗的潜力。鉴于此，最近两项开创性的独立研究发现，在无菌条件下，正常小鼠和尿酸酶缺陷小鼠的血清尿酸盐显著升高。同时，初步证据表明，人类厌氧肠道菌群的改变与痛风和心血管疾病相关。此外，有临床前研究表明特异性厌氧嘌呤降解菌（PDB）与较低的血清尿酸水平有关，而且还与易感小鼠的实验性动脉粥样硬化有关。因此，厌氧PDB益生菌给药显然具有预防或限制高尿酸血症、阻断饮食过量诱导的血清尿酸峰值、增强常规口服降尿酸药物的作用、减少痛风发作负担的潜力，并且还可能有助于治疗由可溶性尿酸盐和炎症介导的代谢合并症。

➤【新的黄嘌呤氧化还原酶敲除方法】

由于遗传性XO活性缺乏病黄嘌呤尿症中的低尿酸血症提供了一个有趣的UIT模型，因此正在探索定期皮下注射XO mRNA敲除，以解决痛风患者的不依从性和试验UIT的稳定性。目前，ALN-XDH RNAi的开发在I期出结果后终止，针对肝脏的HZN-457 XO siRNA敲除仍在开发中。

参考文献：Terkeltaub R. Emerging Urate-Lowering Drugs and Pharmacologic Treatment Strategies for Gout: A Narrative Review[J]. Drugs. 2023 Oct 11. doi: 10.1007/s40265-023-01944-y. Epub ahead of print. PMID: 37819612.