最新KDIGO 糖尿病肾病（DKD）指南建议，DKD的主要治疗方案包括肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂（RAASi）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）以及钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）。同时，该指南建议，在部分棘手的DKD患者中，可采用三联疗法（RAASi+MRA+SGLT-2i）延缓肾病进展。但是，三联疗法对于血钾的影响还尚不明确。

2023年8月刊的CJASN发布了一项Meta分析的报告，该报告显示，与单用RAASi相比，三联疗法可以显著降低DKD患者高钾血症的发生风险！这意味着，三联疗法不仅对肾病的疗效显著，且安全性也高于单药使用！

研究设计

这是一项预先设定的Meta分析，旨在评估药物对DKD患者高钾血症发生风险的影响。纳入分析的患者被分为安慰剂组、单药治疗组和联合用药组，结果以比值比（OR）及其95% 可信区间（CI）表示。

纳入分析的研究符合以下标准：①患者诊断为DKD，且年龄≥18岁；②随机对照研究；③干预组所采用的治疗方法包括RAASi即血管紧张素转化酶抑制剂（ACEi）和/或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）；SGLT-2i；MRA；肾素抑制剂（RI）。

备注：在本文中ACEi/ARB指的是采用ACEi或ARB治疗，ACEi+ARB采用的是ACEi合用ARB治疗。

研究结果

总计纳入27项研究，涉及43589例DKD患者。总体来说，参与者的平均年龄为64±9岁，平均估算肾小球滤过率（eGFR）为52±17ml/min/1.73㎡，中位随访18（IQR，6~26）个月。主要的干预方式可分为ACEi/ARB、MRA、SGLT-2i。

01.ACEi/ARB

与安慰剂相比，ARB组的高钾血症发生风险显著增加（OR = 2.36；95% CI，1.37~4.08），与ACEi联用（即ACEi+ARB组）时，高钾血症发生风险会进一步增高（OR = 3.79；95% CI，1.68~8.52）。此外，RI+ACEi/ARB组患者的高钾血症发生风险也出现了显著增高（OR = 2.73；95% CI，1.01~7.40）。

02.MRA

与安慰剂组相比，MRA单药治疗组患者的高钾血症发生风险无显著增加。然而，当MRA与ACEi/ARB合用时，高钾血症的发生风险高于安慰剂组。但与ACEi+ARB组相比，MRA+ACEi/ARB合用组高钾血症发生风险无显著差异。在MRA亚组分析中，非奈利酮+ACEi/ARB组高钾血症的发生风险显著低于其他MRA（如螺内酯、依普利酮等；OR = 0.36；95%CI，0.15~0.84）。

03.SGLT-2i

值得注意的是，SGLT-2i可以显著降低ACEi或ARB组的高钾血症的发生风险，具体而言，与ACEi组相比，SGLT-2i+ACEi组的OR仅为0.33（95% CI，0.12~0.91）；与ARB组相比，SGLT-2i+ARB组的OR仅为0.28（95% CI，0.13~0.61）。此外，SGLT-2i还可显著降低MRA+ACEi/ARB组的高钾血症发生风险（OR = 0.11；95% CI，0.04~0.03）。此外，与安慰剂组相比，SGLT-2i+MRA+ACEi/ARB组患者的高钾血症发生风险无显著升高（OR = 1.89；95% CI，0.60~5.92）。

总的来说，在治疗方案中加入SGLT-2i都可以显著降低该方案高钾血症的发生风险（图1）。

图1 每种治疗方式高钾血症的发生风险

研究讨论

慢性肾脏病（CKD）和糖尿病肾脏病（DKD）的药物治疗中，部分药物可增加高钾血症的风险。同时，随着肾功能受损程度的加剧，高钾血症的发生率也会升高。因此，CKD/DKD患者发生高钾血症的风险远高于健康人群，且随着肾病的进展，风险逐渐增加。尽管SGLT-2抑制剂与RAAS抑制剂和/或MRA的联合用药在临床实践中有所应用，且效果较佳，但对于血钾的影响尚未得出定论。因此，本研究的结果对于临床实践和临床用药具有重要的参考意义。

既往研究表明，ACEi+ARB的联合使用方法并不会显著减缓患者的肾病进展，反而可能因尿钾排泄显著减少，增加高钾血症的发生风险。

本研究再次证实，与传统MRA不同，新型非甾体MRA并不会显著增加DKD患者高钾血症的发生风险。这表明，对于DKD患者而言，新型非甾体MRA联合ACEi/ARB是一种有效且安全的治疗方式。

此外，本研究表明，SGLT-2i+MRA+ACEi/ARB（三联）疗法发生高钾血症的风险与安慰剂无显著差异。而既往研究表明，三联疗法可以显著稳定CKD或DKD患者的eGFR，并降低蛋白尿水平。这表明三联疗法可以在保证疗效的同时，最大限度地降低发生重大不良事件的风险。

那么，SGLT-2i降低血钾的机制是什么呢？有学者提出，SGLT-2i对血钾调节的机制可能与肾小管内负电荷增加和醛固酮适度增加有关，与ACEi、ARB以及MRA的作用机制无关。因此，SGLT-2i不会影响上述三种药物的疗效，同时可以显著调节血钾，维持其在正常范围内。在DAPA-HF研究的事后分析中，达格列净可以有效预防中/重度高钾血症（血钾＞6.0mmol/L）的发生风险（HR = 0.50；95% CI，0.29~0.85）。

总的来说，三联疗法可以有效延缓DKD患者的肾病进展，并且显著降低患者发生高钾血症的风险。