目前，口服直接抗凝剂（DOAC）和维生素K拮抗剂（VKA）是预防患者发生血栓的重要手段。然而，口服抗凝药物被认为是肾脏并发症的潜在原因。接受抗凝治疗的患者可能发生原因不明的急性肾损伤（AKI），包括肾小球出血和肾小管损伤。以VKA为例，在过度抗凝治疗时，AKI的发生风险为19%~63%之间。因此，许多慢性肾脏病（CKD）患者需要减量，甚至有学者认为CKD患者最好不要使用口服抗凝药物。然而，利伐沙班和阿哌沙班的事后研究则未发现AKI的发生风险显著增高。那么，这是否意味着DOAC对肾功能的影响并不显著，可以用于CKD患者呢？

2023年10月3日，CKJ发布了一项来自丹麦的临床研究。这是一项全国性（丹麦）队列研究，旨在分析DOAC和VKA对患者AKI和CKD发生发展的影响。结果发现，与VKA相比，DOAC的AKI发生和CKD进展风险更小。若CKD以及CKD风险人群有抗凝需求，则DOAC或为首选¹。

研究设计¹

这是一项队列研究，纳入研究的对象为2012年至2018年期间，接受DOAC和VKA治疗的患者。具体的纳入标准为：①年龄≥18岁；②新用药者，即1995年至2012年期间从未使用过任何口服抗凝药。排除标准为：①肌酐数据缺失；②CKD 5期（估算肾小球滤过率[eGFR]＜15ml/min/1.73㎡）或接受肾脏替代治疗；③入组前7日内发生过AKI；④用药时间较短者。

主要终点为AKI和CKD。AKI和CKD的发生定义基于KDIGO指南。CKD的进展定义为eGFR持续下降≥30%或新发肾衰竭。本研究中，肾衰竭的定义为在2次间隔至少90天的eGFR检测中，患者eGFR均＜15ml/min/1.73㎡。

次要终点为有效性和安全性，有效性即缺血性卒中和全身性栓塞组成的复合结局；安全性为大出血和全因死亡。

研究结果¹

总计入组32781例患者，他们几乎都确诊为心房颤动（AF），有长期抗凝需求，因此长期服用DOAC和VKA。其中，77%（n = 25241）的患者接受DOAC治疗，23%（n = 7540）的患者接受VKA治疗。VKA治疗的药物基本为华法林（99.9%），DOAC治疗的药物主要为阿哌沙班（41%）、利伐沙班（37%）以及达比加群酯（20%）。

入组患者的年龄为75岁（IQR：68~83），25%的患者基线eGFR＜60ml/min/1.73㎡。中位随访2.3年（IQR：1.1~3.9），每位患者接受的肌酐测试中位次数为12次（IQR：5~24）。

01.主要终点

AKI共计发生7696例，1年AKI累积风险为14.0%（95% CI，13.6~14.4）。与VKA组相比，DOAC组发生AKI的风险显著较低（HR = 0.86；95% CI，0.82~0.91；图1）。

图1 AKI发生风险的曲线图

总计3444例患者发生了CKD进展，其中31%的进展之前发生过AKI（DOAC组30%，VKA组32%）。总体5年CKD进展风险为15.1%（95% CI，14.5~15.6）。与VKA组相比，DOAC组患者的CKD进展风险显著较低（HR = 0.85；95% CI，0.79~0.92；图2）。

图2 CKD进展风险的曲线图

02.次要终点

对于缺血性卒中和全身性栓塞组成的复合结局，DOAC组和VKA组无显著差异（HR = 1.02；95% CI，0.87~1.18）。此外，DOAC组的安全性显著高于VKA组。与VKA组相比，DOAC组发生大出血的风险显著更低（HR = 0.77；95% CI，0.71~0.86）；全因死亡的风险也显著较低（HR = 0.94；95% CI，0.90~0.98）。

研究讨论

事实上，CKD患者存在较多的抗凝需求。CKD患者发生AF的风险较高，而且AF也与CKD的发生和进展相关。两者有一些共同危险因素，如高血压、高龄和糖尿病等。AF和CKD均增加血栓性事件的发生风险，同时CKD晚期患者的出血风险也会增加，如果抗凝药物的选用和使用不当，则可能造成患者大出血，甚至死亡。因此，如何安全、有效地对CKD患者进行抗凝一直是肾内科医生关心的问题^1-2。

2021年发布的一项meta分析表明，与VKA相比，DOAC发生AKI的风险（HR = 0.70；95% CI，0.64~0.77）和“肾功能恶化”的风险（HR = 0.83；0.73~0.95）显著较低。然而，这一Meta分析纳入的研究具有高度异质性。肾脏结局的定义、基线eGFR水平、DOAC的具体药物使用种类都不尽相同。因此，才需要一项大型研究，以相同的肾脏结局定义和基线eGFR水平对抗凝药物的安全性和有效性进行评估。本研究表明，与VAK相比，DOAC发生AKI和CKD进展的风险较低，而且安全性也较高，预防血栓的疗效无显著差异¹。

既往研究表明，VAK相关肾脏并发症，特别是发生AKI的机制可能与过度抗凝、肾小球出血和对肾小管的氧化应激相关，而CKD进展则与肾血管钙化相关。相反，DOAC则被认为具有抗炎和抗氧化作用，可能对肾脏有益¹。

既然，机制上和部分临床研究都认为DOAC更有益于患者的肾脏，那么，指南又对此做出何种推荐呢？2021年1月，中国微循环学会周围血管疾病专业委员会发布了静脉血栓栓塞症（VTE）合并CKD的抗凝专家共识（相关阅读：静脉血栓栓塞症合并慢性肾脏疾病的抗凝治疗微循环专家共识发布，5分钟速览）。该共识指出，VKA，特别是华法林是CKD以及终末期肾脏病（ESRD）患者治疗抗凝的首选药物，而DOAC则是选择性治疗部分CKD患者³。

为什么共识会推荐华法林而非DOAC呢？这可能与DOAC的药代动力学相关。DOAC中的达比加群酯80%以上经肾脏清除，而艾多沙班、利伐沙班、阿哌沙班和贝曲沙班经肾脏清除率也分别有50%、35%、27%和11%。因此，专家建议，DOAC用于CKD及CKD风险人群时，可能需要频繁调整剂量，监测血药浓度，避免蓄积和增加大出血的发生风险^2,4。本研究则表明，对于部分肾功能轻中度受损的患者，DOAC的安全性也较高，不仅降低了肾损伤的风险，也降低了大出血的风险。因此，本研究建议，DOAC或为肾功能受损者的首选抗凝药物。

然而，本研究也发现，即便与VKA相比，DOAC发生肾功能恶化或AKI的风险较低，但也高于未使用任何抗凝药物的患者。因此，研究也建议医生在使用抗凝药物的患者中，积极监测其肾功能，对于CKD患者，则应该更频繁的监测其肾功能，及时避免AKI和CKD进展的发生¹。

总的来说，与VAK相比，DOAC或为肾功能受损者的首选抗凝药物。但是，对于CKD和CKD风险人群而言，启用抗凝治疗后，应加强肾功能和凝血功能的监测，避免肾功能下降、AKI以及大出血的发生风险。此外，研究还建议，应开展各种DOAC在CKD患者中使用的临床研究，以明确用于CKD的最佳DOAC药物。