一项Ⅲ期研究发现，在苯丁酸氮芥基础上加用单克隆抗体obinutuzumab（GA101，Genentech公司）可使老年慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的疾病进展时间延缓一倍以上。研究者在欧洲血液学协会第18届代表大会主席研讨会上报告了CLL11试验的第一部分结果。

研究作者德国科隆大学血液科临床科学家Valentin Goede博士谈到：“实际上，这结束了苯丁酸氮芥单药治疗时代”。

Obinutuzumab是一种新的抗CD20单克隆抗体，利妥昔单抗（利妥昔单抗，Genentech公司/ Roche公司）也作用于CD20这一靶点。但是，obinutuzumab是人源性抗体，临床前试验发现obinutuzumab导致免疫反应的可能性低于嵌合抗体利妥昔单抗。

CLL11试验在德国CLL研究组协调下进行，这是第一项大型的Ⅲ期研究，旨在研究老年CLL患者的一线治疗。Goede博士解释说：“我们一直在等待结果，因为苯丁酸氮芥单药治疗并非一个非常有效的治疗方案。”

CLL11试验是独特的，因为试验队列的中位年龄是73岁。Goede博士进一步谈到，“研究主要目的之一是改进老年CLL患者的治疗，因为CLL患者多数是老年人，患有许多合并症，使得治疗更为复杂。年轻患者已经有了很好的标准治疗。”

他强调说：“很多目前用于老年人群的治疗方法其实并无良好的证据支持。”

研究设计

CLL11试验第一部分比较了苯丁酸氮芥加一种抗CD20单克隆抗体（obinutuzumab或利妥昔单抗）与苯丁酸氮芥单药治疗伴有合并疾病的CLL患者的疗效和安全性。

Goede博士说苯丁酸氮芥加利妥昔单抗与苯丁酸氮芥加obinutuzumab随后的比较结果很可能会在今年晚些时候提交。

这项国际多中心临床研究纳入781名患者，这些CLL患者未经治疗并且有多种合并疾病，包括高血压、冠心病、心力衰竭、糖尿病、肌肉与骨骼问题和肾功能受损。

患者接受了3个治疗方案中的1种：单用苯丁酸氮芥6个周期；苯丁酸氮芥加obinutuzumab（第1周期d1、d8和d15，第2至第6周期 d1给予1000 mg）或苯丁酸氮芥+利妥昔单抗（第1周期d1：375 mg /m2，第2~6周期 500 mg /m2）。28天为一个周期。

研究结果：无进展生存期显著改善

研究评估的无进展生存期是主要终点，obinutuzumab组无进展生存期长于苯丁酸氮芥单药治疗组（23.0 vs 10.9个月；危险比，14.0； 95％可信区间，0.09 - 0.21，P <0.0001）。

Goede博士指出，“这表明obinutuzumab组疾病进展、复发或死亡的风险减少了86％，尤其obinutuzumab组无进展生存期随时间的推移可能会提高，因为目前的数据还很不成熟。”

就完全缓解的患者数这一治疗反应而言，obinutuzumab组也优于利妥昔单抗组（22.2％ vs 8.3％）。研究者认为这是一个相当有意义的结果。

分子缓解的情况中，obinutuzumab组31.1％的患者在治疗结束时没有残留病。研究者在利妥昔单抗的常规实践中却未观察到这一情况。

不良反应事件

obinutuzumab和利妥昔单抗组中性粒细胞减少症的发生频率高于苯丁酸氮芥单药治疗组，但Goede博士指出，研究并未发现感染发生率增加，这可能是由于单克隆抗体对疾病本身控制更好。短暂性中性粒细胞减少对于老年人群是很重要的。

此外，obinutuzumab组输液相关反应的发生率较高，但仅见于第一次输注。

表 3组的不良事件

不良事件Obinutuzumab +苯丁酸氮芥, %利妥昔单抗+苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥单药治疗, %任何 ≥3级的不良事件66.745.841.4输液相关反应21.34.0--中性粒细胞减少34.225.314.7贫血3.84.05.2血小板减少10.83.13.4感染6.38.411.2

虽然2种单克隆抗体头对头比较的结果尚未公布，研究已经对临床实践产生了有影响。年老或不适宜苯丁酸氮芥治疗的患者也应该接受单克隆抗体治疗。获益证据非常强，副作用没有抵消患者的获益。

同行评论：化学免疫疗法证据积累

意大利罗马Sapienza大学血液学Robin Foa教授说，老年CLL人群的医疗需要尚未得到满足。他指出，多数患者在开始治疗时年龄超过70岁，正因为如此，往往有相当多的合并症。

此外加用obinutuzumab似乎延长无进展生存期，但这还需要较长时间随访，患者获得明显血液和分子缓解来予以证实。

Foa博士补充说，这些结果是对前一阶段意大利和英国研究的扩展，此前研究表明苯丁酸氮芥基础上加用利妥昔单抗使老年CLL患者或不宜接受氟达拉滨为基础方案治疗的患者获益。应该指出的是， CLL11试验所用的苯丁酸氮芥剂量低于意大利和英国研究中所采用的剂量。总之，这些研究结果强调了抗CD20为基础的化学免疫疗法在治疗不同年龄和身体状况CLL患者中的作用。

英国Barts顾问血液学家和肿瘤内科John Gribben博士说，CLL11研究是很重要的，因为它提供了CLL患病率高的老年人群的资料。

Gribben博士指出，发现苯丁酸氮芥治疗CLL有效已有50余年，但到现在为止，没有研究表明患者的预后得以改善。这项研究的结果让人印象深刻，obinutuzumab加苯丁酸氮芥治疗患者残留病完全清除率高达30％。

Gribben博士总结道，“这项随机研究将会改变有合并疾病的CLL患者的治疗标准，明确新抗体obinutuzumab的治疗活性。”

未完待续：等待欧洲和美国的批准

基于CLL11数据，obinutuzumab上市申请已经提交监管当局，包括欧洲药品协会和美国食品和药品管理局（FDA）。预计今年年底在美国上市。

FDA已授予obinutuzumab突破性疗法标识。基因泰克将采取方案，在此期间为某些特定情况的CLL患者下提供obinutuzumab。

Goede博士报告从Mundipharma和罗氏公司领取薪酬。Foa博士过去进行了利妥昔单抗（罗氏）的研究，是CLL的发言人。Gribben博士接受罗氏/基因泰克Celgene公司，Pharmacyclics公司，杨森，葛兰素史克的酬劳并在咨询委员会任职。

第18届欧洲血液学协会（EHA）会议：摘要S567。 2013年6月15日提交。

更多阅读

Obinutuzumab Active in Elderly Chronic Lymphocytic Leukemia，Medscape,Jun 21, 2013

【ASCO2013】哪些研究和新药物值得关注？

EHA2013摘要S567

文献标题：OBINUTUZUMAB (GA101) OR RITUXIMAB (R) + CHLORAMBUCIL (CLB) VERSUS CLB ALONE IN PATIENTS WITH CLL AND PRE-EXISTING MEDICAL CONDITIONS (COMORBIDITIES): FINAL STAGE 1 RESULTS OF THE CLL11 PHASE 3 TRIAL

Background: Chemoimmunotherapy (CIT) is standard of care in young and physically fit patients (pts) with CLL. Development of CIT for older and less fit CLL pts is ongoing, but data from phase 3 trials are sparse.

Aims: CLL11 is the largest trial to evaluate 3 treatments in previously untreated CLL pts with comorbidities: Clb alone, GA101 + Clb (GClb), R + Clb (RClb). The final analysis of CLL11 stage 1 efficacy and safety results is presented here.

Methods: Treatment-naive CLL pts with a Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) total score >6 and/or an estimated creatinine clearance (CrCl) <70 mL/min were eligible. Pts received Clb alone (0.5 mg/kg po d1, d15 q28 days, 6 cycles), GClb (100 mg iv d1, 900 mg d2, 1000 mg d8, d15 of cycle 1, 1000 mg d1 cycles 2-6), or RClb (375 mg/m^2 iv d1 cycle 1, 500 mg/m^2 d1 cycles 2-6). Primary endpoint was investigator-assessed progression-free survival (PFS).

Results: Median age, CIRS score, and CrCl at baseline were 73 years, 8, and 61.1 mL/min for stage 1a (Clb vs GClb, 356 pts) and 73 years, 8, and 62.1 mL/min for stage 1b (Clb vs RClb, 351 pts, triggered by a different event rate). Key efficacy and safety results are below. Grade 3-4 infusion-related reactions with GClb occurred at first infusion only. Management required splitting the first dose over 2 days.

Image / Pictures:

Summary / Conclusion: CIT with GClb or RClb significantly prolongs PFS vs Clb alone. The results demonstrate that GClb and RClb are very active in CLL and superior treament options in this population. GClb vs RClb will be compared in stage 2 analysis with more follow-up available.