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2022 ASH大会上，丹娜法伯癌症研究所的Jorge Castillo教授汇报了伊布替尼联合维奈克拉治疗初治华氏巨球蛋白血症患者的最新数据结果。值此之际，医脉通特邀Jorge Castillo教授接受专访，谈一谈该研究的结果和意义，以及华氏巨球蛋白血症靶向治疗的发展现状。

医脉通：在今年ASH年会上，您报告了伊布替尼联合维奈克拉一线治疗华氏巨球蛋白血症的研究，首先请您介绍下该研究的背景。

Jorge Castillo教授：大量研究数据表明布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（BTK）抑制剂伊布替尼在华氏巨球蛋白血症（WM）中具有较好的疗效，我们团队至少有三项前瞻性研究探索伊布替尼在一线治疗中的应用。此外，今年我们发表的一篇文章也证实了维奈克拉在WM患者中具有活性。同时我们也观察到伊布替尼联合维奈克拉具有协同作用以致杀死更多的肿瘤细胞。在2018年和2019年先后的发表两篇文章中，伊布替尼联合维奈克拉治疗套细胞淋巴瘤（MCL）患者，随后用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，都得到的良好的疗效数据。因此我们设计了一项前瞻性研究，旨在评估伊布替尼联合BCL-2抑制剂维奈克拉治疗初治WM患者的情况。

医脉通：这项研究的结果如何？会对后续研究具有怎样的指导意义？

Jorge Castillo教授：我们想制定一种无化疗且完全口服给药的限时治疗方案，因此设计了这项由研究者发起的单臂、多中心、前瞻性II期研究，研究设计如下（图1）。主要终点为非常好的部分缓解（VGPR）率≥45%。

图1

2020年7月至2022年1月期间，本研究共纳入45例患者。患者基线特征如下（表1）。

表1

18例达到VGPR（40%）、24例达到部分缓解（PR）（53%）和3例达到轻微缓解（MR）（7%），客观缓解率（ORR）为100%，主要缓解率为93%（图2）。

图2

中位随访11个月，1例进展为侵袭性淋巴瘤，2例死于室性心律失常。预估的12个月时无进展生存（PFS）率为92%，总生存（OS）率为95%（图3）。

图3

≥3级不良事件包括中性粒细胞减少症（n=13；29%）、心脏停搏/室性心律失常（n=3；7%）、口腔粘膜炎（n=2；4%）和肿瘤溶解综合征（n=2；4%）（表2）。

表2

研究结果证实两种药物联合治疗是非常有效的，但是，室性心律失常的发生率高于预期，这促使停止研究治疗，基于并发症，目前还不能推荐在临床中应用，我认为未来的试验还可以选择不同的药物或低毒的药物联合治疗来制定治疗方案。

医脉通：目前，华氏巨球蛋白血症靶向治疗的发展现状如何？您对其未来探索方向有何展望？

Jorge Castillo教授：目前临床上使用的BTK抑制剂包括伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼、奥布替尼和tirabrutinib，以上均为共价BTK抑制剂，通过与BTK蛋白激酶域中的C481不可逆结合，达到抑制BTK激酶活性的目的。非共价BTK抑制剂不与C481结合，对BTK具有更高的靶向性。今年ASH会议公布了多项关于非共价BTK抑制剂的研究，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的M.Lia Palomba教授汇报了关于非共价BTK抑制剂pirtobrutinib在既往接受过多线治疗的复发/难治性WM患者中具有活性且耐受性良好，因药物相关毒性导致的停药率较低。

我认为未来临床试验应该以联合治疗的探索为主，主要为BTK抑制剂等靶向药物，特别是有限期治疗方案的探索。或者是免疫疗法，治疗药物为抗体药物偶联物、双特异性T细胞衔接器和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。期待未来的临床试验可以为WM患者带来更有效、经济和低毒的治疗方案。