前言 2023年10月20~24日，欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2023）于西班牙马德里召开。ESMO年会是全球久负盛名的肿瘤领域盛会，大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。

免疫治疗的发展向来牵动着无数临床医师和肿瘤患者的心弦，在本届大会的研究性免疫疗法专场，一项I期剂量递增试验探索了ENPP1抑制剂RBS2418单独或联合帕博利珠单抗在难治性实体瘤中的应用，医脉通编辑将研究整理如下，以飨读者。

研究背景

ENPP1是核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶（NPP）中的一员，是目前已知的唯一可水解人cGAMP的酶，其过表达与癌症的预后不良相关。抑制ENPP1可保护cGAMP和ATP免遭水解，降低肿瘤微环境中的腺苷水平，激活抗原呈递细胞并增加T细胞浸润，从而促进抗肿瘤免疫反应，其作用机制如图1所示。

图1

RBS2418是一种首创的口服ENPP1抑制剂，体内和体外实验证实该药物具有抗肿瘤活性，目前正在进行针对实体瘤的I期临床试验。

研究方法

该研究为I期剂量递增（3+3设计）试验，纳入标准为既往所有标准治疗均失败的实体瘤患者。研究中使用的RBS2418剂量为100 mg、200 mg、400 mg 和 800 mg BID，单用或与帕博利珠单抗（200 mg IV q3w）联用。研究的主要终点为安全性和药代动力学。研究者收集了治疗过程中的肿瘤组织和血液样本，通过液相色谱-质谱联用分析、免疫荧光、免疫组化、流式细胞术和 TCR/RNA-seq 分析等手段确定药代动力学/药效动力学等指标，试验设计如图2所示。

图2

研究结果

研究共纳入19例患者，其中结直肠癌5例，肉瘤2例，胰腺癌2例，非小细胞肺癌2例，患者的中位年龄为57岁，患者的其他基线特征如图3所示。

图3

针对100 mg、200 mg和400 mg BID剂量组的分析显示，RBS2418的中位血浆浓度以剂量依赖性方式增加。在所有的测试时间点，所有患者血浆和肿瘤组织中的RBS2418浓度均高于导致ENPP1 90%最大抑制效应的水平。如图4所示。

图4

安全性分析显示，RBS2418±帕博利珠单抗的安全性可控且耐受性良好，未发生治疗相关严重不良事件或死亡事件，未观察到剂量限制性毒性。不良事件具体发生情况如图5所示。

图5

免疫组化等分析显示，肿瘤中的基线 ENPP1 和 cGAS 共表达水平与较长的RBS2418治疗相关疾病稳定时间（持续时间>180 天）相关，同时也与外周T细胞激活、肿瘤浸润T细胞数增加以及M2至M1巨噬细胞复极化相关，这与药物的作用机制相一致。患者的免疫激活情况如图6所示。

图6

研究结论

该剂量递增研究提示，100 mg、200 mg和400 mg的RBS2418单用或与帕博利珠单抗联用均安全可控且耐受性良好。PK曲线显示，在给药周期内RBS2418可完全抑制ENPP1的血浆水平。目前该研究仍在进行中，其初步分析显示肿瘤中的ENPP1和cGAS共表达水平与RBS2418治疗引起的免疫激活和长期疾病稳定相关，目前针对该药物开展的Ib期剂量扩展研究正在计划当中。