每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题星解——解锁DLBCL治愈新标准”系列报道，深挖弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中的难题，探讨临床未满足的需求；结合临床研究、中外真实世界治疗经验，共同探索DLBCL的精准诊疗新标准。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）化作北极星（Pole Star），在领域大咖指引下，助力优化诊疗策略，以期改善中国DLBCL患者的生存。

本期弥题

大约73%复发或难治性（R/R）DLBCL患者经二线及后线治疗无法获得缓解，导致复发或难治率高，预后较差。反复进展患者能否从现有治疗中获益？创新ADC药物Pola在反复进展患者中还能保持高缓解率吗？若患者经移植或CAR-T治疗失败，Pola能否力挽狂澜？

星解专家

DLBCL患者反复进展，后线治疗缺乏更优方案

多年来，经典的R-CHOP方案显著改善了DLBCL患者的缓解率和生存情况，但仍存在复发或难治率高的治疗难题，这与临床上约73%R/R DLBCL患者接受二线及后线治疗无法获得缓解密切相关¹。这部分患者的临床预后较差，且现有治疗选择有限，特别是反复进展DLBCL患者对后线治疗方案的异质性非常高，因此迫切需要新型有效的治疗方案以改善患者生存。

* R-CHOP：利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松

反复进展患者无标准治疗，现有治疗需求无法满足

经二线治疗后复发进展的DLBCL患者目前尚无公认的标准治疗方案，对更有效治疗的需求尚未得到满足，无论是接受免疫化疗还是造血干细胞移植（HSCT）、CAR-T治疗，大部分患者很快进入下一次复发或难治，近三分之一（31.0%）患者在短期内（中位时间5.8个月）需接受后线治疗^2,3。

免疫化疗在后线治疗中存在局限性

作为一线标准治疗的免疫化疗方案在后线治疗中的效果已十分有限，在三线及四线接受免疫化疗的患者中位总生存期（OS）分别只有7.7个月和4.4个月，仅有6.3%-9.4%患者可达到完全缓解（CR），生存预后堪忧，亟需更有效的治疗方案以改善这一现状⁴。

ASCT后易复发，再次复发进展患者预后极差

自体造血干细胞移植（ASCT）是R/R DLBCL患者的二线标准治疗，然而临床上仍有大约50%患者接受ASCT后复发，具有3种危险因素（PET阳性[即PR]、年龄≥60岁、症状性复发）的患者移植后复发风险更大^5,6。ASCT后再次复发/进展的DLBCL患者将面临预后极差的困境，中位OS不足10个月⁷，且后线治疗手段极为有限，仅能接受allo-HSCT、入组临床试验、接受CAR-T治疗等挽救性治疗，亟需新的治疗方法。

* PR：部分缓解；allo-HSCT，异基因造血干细胞移植；CAR-T，嵌合抗原受体T细胞

图1 回顾性研究中，ASCT后进展的R/R DLBCL患者总体中位OS（左）；ASCT后＜1年进展的患者OS对比ASCT后≥1年进展的患者OS（右）

CAR-T治疗失败患者预后差，后续治疗举步维艰

CAR-T细胞疗法作为ASCT后再次复发/进展的DLBCL的治疗选择之一，也存在一定的治疗失败率。经CD19 CAR-T细胞治疗后失败的患者预后差，对后续治疗有效的不足25%，平均OS仅有3.6个月⁸。对于CAR-T细胞治疗失败的R/R DLBCL患者，后续治疗应如何选择，是困扰临床医生的难题。

新药可及性较低，需可及的后续治疗方案

尽管近年来新型药物和疗法不断涌现，但在国内的可及性较差，Tafasitamab、Loncastuximab tesirine等新药均未在国内获批上市，而CAR-T治疗虽已获批上市，但售价较高以至于大多数患者无法承受，并且随着治疗线数增加，患者累计的治疗费用越高，经济负担越重⁹。如何满足反复进展患者对创新治疗的需求，寻求更多可及且疗效可观的药物，成为众多研究者努力的方向。

力挽狂澜，Pola为反复进展R/R DLBCL患者指点迷津

近年来，为满足R/R DLBCL患者的治疗需求，各种新药及新疗法陆续获批上市。全球首个靶向CD79b的ADC药物Pola由于在GO29365研究中表现优异，其联合方案Pola-BR于2019年被美国FDA加速批准用于R/R DLBCL治疗。在这一关键性研究中，Pola-BR方案不仅将R/R DLBCL患者最佳CR率从20%提高至57.5%，而且显著提升了BOR（70.0% vs 32.5%），并降低58%的死亡风险¹⁰。

*Pola-BR：Pola、苯达莫司汀、利妥昔单抗；BOR，最佳总缓解率

图2 Pola-BR与BR的BOR和CR率结果

事后亚组生存分析表明，所有临床和生物学亚组都有一致的生存获益。在随机对照队列分析中，Pola-BR在R/R DLBCL的后线治疗中也带来了可观的疗效，BOR和CR率分别达到50.0%和42.2%，这意味着既往治疗线较多的患者仍可从Pola-BR中获益，大多数缓解患者的缓解深度可达到CR，有望获得更长的生存¹¹。ASCT后再次复发/进展的R/R DLBCL，仍然可以选择Pola-BR进行治疗，或能扭转预后极差的困局。

图3 Pola-BR在多线治疗患者中的最佳缓解率结果

打破治疗困局，Pola在全球多项真实世界研究中展现治疗潜力

继Pola获批治疗DLBCL以来，已在全球各个国家和地区积累了大量真实世界研究数据。作为临床研究数据的延伸，Pola在真实世界研究中也展现出切实的疗效，为反复进展的DLBCL患者提供了新的治疗选择。

多线复发患者过半数经Pola治疗达到缓解，并获得较长生存期

一项以色列真实世界研究回顾性地分析了Pola方案在既往接受二线及以上治疗的R/R DLBCL中的疗效，证实Pola方案在真实世界中带来的获益与GO29365研究相当（ORR，61%；CR率，40%）¹²。

Pola方案的高缓解率在中国真实世界研究中也得到验证，在多线复发患者中，在70%为R-IPI≥3的高危患者的情况下，Pola方案仍可获得52.5%的ORR，其中CR率达25%¹³。对比多线复发患者接受免疫化疗不足10%的CR率，Pola方案的治疗潜力不言而喻。

*R-IPI，修订国际预后指数；ORR，总体缓解率

Pola-BR通过提高患者缓解率，有望带来生存的改善，对于多线复发的DLBCL患者而言或为一种较为理想的治疗选择。在研究中患者的中位OS为8.5个月，预估1年OS率为35.9%，其中经Pola治疗后达到CR/PR的患者均获得了较长的生存期，中位无进展生存期（PFS）达到30.2个月¹³。

图4 经Pola方案治疗后，达到缓解的多线复发患者PFS结果

ASCT后进展仍可选择Pola方案桥接allo-HSCT，有望带来更多生存获益

对于ASCT后再次复发/进展的DLBCL患者，仍可选择Pola方案桥接allo-HSCT。在德国真实世界研究中，50%患者经Pola方案桥接治疗后成功进行allo-HSCT，有望带来更多生存获益¹⁴。同时发现随着患者治疗线的增加，Pola方案带来的缓解率并未下降（二线 vs ≥三线：54.5% vs 43.8%；P=0.6），表明Pola在反复进展患者中仍然能保持较高的治疗活性¹⁴。

图5 德国真实世界研究allo-HSCT桥接方案的结果

CAR-T治疗失败后，Pola联合方案可作为高效的挽救治疗

一项英国真实世界研究证实，CAR-T治疗失败后，仍有超过40%的R/R DLBCL患者可从Pola-BR方案的挽救治疗中获得缓解¹⁵。CAR-T失败患者仍可从Pola-BR挽救治疗中获益，这一点也被美国多中心大规模研究证实。在一系列单药或多药联合的挽救治疗方案中，CAR-T失败后Pola-BR挽救治疗的缓解率优于其他挽救治疗方案（ORR，73%；CR率，40%）¹⁶。

图6 美国真实世界研究的CAR-T治疗失败后不同挽救治疗方案的数据

无论是临床试验还是真实世界的探索，均证实Pola方案对反复进展的DLBCL患者而言是一种极具前景的治疗选择，特别是在患者状态更差、既往治疗线更多的真实世界中，Pola依然为反复进展患者带来临床获益。Pola这颗冉冉升起的新星，为前路迷茫的反复进展患者指点迷津，提供新的、疗效可观并且可及的治疗选择。

星解语录

江苏省肿瘤医院冯继锋教授：反复进展DLBCL患者由于治疗选择有限且疗效差，生存预后不理想，迫切需要新型有效的治疗方案以改善生存。基于免疫化疗方案在后线治疗中的获益已非常有限，CR率不足10%，Pola为这部分患者带来了新的治疗转机。GO29365这一关键性研究表明，在多种前线治疗手段经治的R/R DLBCL患者中，Pola-BR仍然表现了出色的治疗缓解率。期待Pola早日在国内上市并尽快进入医保，进一步提高其可及性，惠及更多DLBCL患者。

中国医学科学院血液病医院邱录贵教授：Pola在DLBCL领域深耕多年，无论是临床研究还是真实世界研究，都积累了大量的研究成果。从多个真实世界研究中可看出，尽管真实世界患者的状态更差且既往治疗线更多，Pola在其中仍然保持优异的表现。即使是经多线治疗后复发/进展的患者，经Pola治疗达到缓解后也可获得较长的PFS，使这部分患者吃下一颗“定心丸”。期待更多真实世界的数据证明Pola在DLBCL患者中的获益，带来更多治愈的希望。

冯继锋教授

主任医师，教授，博士生导师

江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院党委书记

国家卫生健康委合理用药专家委员会委员

中华医学会肿瘤分会内科学组委员

中国医师协会肿瘤分会副会长

中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见病专委会副主委

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专委会常委

中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会候任主委

中国抗癌协会（CACA）乳腺癌专业委员会委员

江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

江苏省老年医学会肿瘤学分会主任委员

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会候任主委

江苏省肿瘤化疗中心主任

邱录贵教授

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任

天津市脐带血造血干细胞库医学主任

国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家

国际骨髓瘤学会（IMS）委员

国际骨髓瘤工作组（IMWG）专家委员会委员

《Blood Advances》杂志编委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委会名誉主委

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会第六届理事会副理事长

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项

发表论文50余篇，其中SCI论文150余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项，获省部级成果一等奖2项

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