多发性骨髓瘤（MM）的治疗虽然取得诸多进展，但对于大多数患者来说，MM仍是一种不可治愈的疾病。过去十年，基于免疫疗法的治疗策略已经使MM的治疗发生巨大改变，单克隆抗体达雷妥尤单抗与Isatuximab（抗CD38）以及Elotuzumab（抗SLAMF7/CD319/CS1）与蛋白酶体抑制剂（PI）和/或免疫调节剂（IMiDs）的联合应用均显示出疗效。

Kappa骨髓瘤抗原（KMA）是一种在恶性浆细胞[包括Kappa轻链限制性多发性骨髓瘤（κMM）细胞]上表达的细胞表面抗原，在骨髓中的正常B细胞上不表达。KappaMab（KM）是一种靶向KMA的单克隆抗体，一项关于KM单药的I/IIa期研究证实了KM具有良好的毒性和抗骨髓瘤活性。体外研究表明，来那度胺（LEN）可上调KMA并增强效应细胞的细胞毒性，这为后续研究提供了理论基础。

研究者进行了IIb期研究，评估了KM单药（第1阶段）及KM联合LEN和地塞米松（DEX）（KM-Rd，第2阶段）治疗复发/难治性κMM（κRRMM）患者的临床结局。此外，研究者还对比了澳大利亚和新西兰骨髓瘤及相关疾病登记处（MRDR）接受Rd的真实世界病例对照组（Rd-MRDR组）与KM-Rd组患者的临床结局。

研究方法：

本次研究是一项多中心、开放标签研究，主要入组标准为进展期κMM，既往接受过1-3线治疗且无LEN暴露。既往接受过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者被排除在外。研究者计划招募60例患者，每个阶段纳入30例患者。第1阶段，患者每周接受一次KM（10mg/kg静脉输注），持续8周，然后每4周进行一次维持治疗。第2阶段，KM剂量与第1阶段相同，并加入LEN（第1-21天剂量为25mg）和DEX（每周40mg），每28天为一个周期[第1周期（患者开始应用KM前1周应用LEN和DEX）除外]（详见图1）。

图1

第1、2阶段的主要终点为临床获益率（CBR）。每28天评估患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。数据截止（2021年6月2日）后，比较KM-Rd组和Rd-MRDR组之间的CBR、总缓解率（ORR）、OS和PFS。2022年3月21日，KM-Rd组评估了缓解持续时间（DoR）和至下次治疗时间（TTNT），Rd-MRDR组未评估。

研究结果：

2016年11月至2019年7月，共纳入59例患者。第1、2阶段和Rd-MRDR组患者的人口统计学和基线特征见表1。

表1

2个阶段的主要终点和次要终点

第1阶段和第2阶段的CBR分别为5%（95%CI:0.5%-21.1%）[1/19,PR=1]和93%（95%CI:79.9%-97.3%）[37/40]，ORR分别为5%（1/19）和83%（95%CI:67.7%-91.1%）[33/40]，中位PFS分别为2.0个月（95%CI:0.0-4.7个月）和12.7个月（95%CI:6.6-18.8个月）（HR=0.25,95%CI 0.13-0.47,p<0.001），中位OS均未达到。第2阶段中位DoR和TTNT分别为12.9个月（95%CI:6.2-19.6个月）（图2）和21.9个月（95%CI:12.6-28.3个月）。

图2

第2阶段KM-Rd组和Rd-MRDR组的数据比较

Rd-MRDR组中有51/77例（66%）患者获得缓解数据（CBR和ORR）(表2)。

表2

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KM-Rd组优于Rd-MRDR组——CBR（93% vs 63%,p＜0.001）、ORR（83% vs 45%,p＜0.001）（图3）。

图3

Rd-MRDR对照组中75/77例患者的生存数据显示，KM-Rd组和Rd-MRDR组的PFS无显著差异，中位PFS为12.7个月 vs 10.3个月（95%CI 6.23-23.57,p=0.55），但OS有显著差异，中位OS未达到 vs 27.8个月（HR=0.46 95%CI 0.25-0.87,p=0.02）（图4）。

图4

安全性

KM的安全性较好。第1阶段，3/19例（15.8%）患者发生输注反应（IRR），其中1例为1级，2例为2级。第2阶段，8例患者发生IRR，6例第一次输注时发生IRR。1例患者为3级IRR，7例患者为1-2级IRR，没有患者因IRR停止治疗。3级IRR患者临床上给予氢化可的松、沙丁胺醇和氯雷他定后获得恢复。未发现KM存在血液学毒性，特别是淋巴细胞减少症。而在KM-Rd组第2阶段患者中，贫血（12.5%）、中性粒细胞减少症（32.5%）和血小板减少症（18%）的发生率与Rd治疗预期一致（表3）。

表3

最常见的非血液学不良事件（AEs）为疲劳、失眠、肌肉骨骼疼痛、周围神经病变和腹泻（表4）。

表4

研究结论：

本次研究证实KMA是一种高度特异性靶点，且KM显示出良好的安全性，与LEN联合应用安全性也良好。研究者计划将在κRRMM患者中开展KM剂量增加至10mg/kg以上的进一步研究。