多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于老年人群。近年来，MM领域进展迅速，每月都会有大量学术成果产生。紧跟学术进展是临床医生的必修课，但血液科医生的日常工作忙碌，很难花大量时间将所有进展一一精读。

“菲凡血液云课堂——骨髓瘤文献精读工作坊”系列旨在通过对MM领域的优秀文献精读，了解MM精准诊治的前沿新知，探寻MM的优化诊疗策略，望为MM临床实践提供有价值的参考，改善MM患者的生存及预后。本期为您带来11月精选文章，整理1q21+对新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的预后影响，以及全基因组分析在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中应用的亮点内容，让我们一睹为快！

染色体1q21+是接受硼替佐米治疗的NDMM患者的不良预后因素

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36185185/ （IF=5.738）

精读要点

研究背景

MM是一种肿瘤性浆细胞疾病，其疾病进程可能与基因组不稳定、表观遗传失调以及克隆进化过程中骨髓生态位中的相互作用有关。既往研究已经证实，MM的临床异质性在很大程度上取决于细胞遗传学异常。

1q21增益是MM中最常见的细胞遗传学异常之一，涉及1q12-23区域的染色体1q21异常通常很复杂，并且往往在肿瘤进展过程中变得不稳定。目前，染色体1q21异常的预后价值在细胞遗传学异常研究中仍然存在争议。

本研究旨在探讨1q21+在接受硼替佐米方案治疗的NDMM患者中的预后意义，以更好地了解MM的遗传基础并指导治疗策略。

研究设计

本研究是一项单中心回顾性队列研究，纳入2014年至2021年在空军军医大学（第四军医大学）西京医院连续接受基于硼替佐米方案治疗的NDMM患者，所有患者的年龄至少为18岁，并根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准进行诊断。

基于硼替佐米的方案主要分为两类，第一类方案仅包含一种新型药物硼替佐米，如VD（硼替佐米、地塞米松）和VCD（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）；第二类方案包含两种新型药物硼替佐米和免疫调节药物（IMiDs），如VTD（硼替佐米、沙利度胺、地塞米松）和VRD（硼替佐米、来那度胺、地塞米松）。

研究结果

从2014年3月至2021年1月，共入组194例MM患者，其中45.9%（n=89）的患者为1q21+。与没有检测到1q21+的患者相比，1q21+患者表现出以下临床特征：①更晚期的ISS（p=0.003）和R-ISS（p<0.001）阶段；②血清白蛋白水平较低（p=0.004）；③乳酸脱氢酶水平较高（p=0.023）。

单变量分析显示，NDMM患者生存结局的危险因素包括：1q21+、β2-微球蛋白、t（4;14）和外周浆细胞。

研究观察到1q21+与del（13q）、t（4;14）和其他细胞遗传学异常或复杂核型之间存在显著相关性（表1）。

表1 1q21+与细胞遗传学异常之间的相关性

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生存分析结果显示，与没有检测到1q21+的患者相比，1q21+患者的PFS和OS明显更短（中位PFS：21个月 vs 35个月，p<0.001；中位OS：43个月 vs NR，p<0.001）（图1）。1q拷贝超过三个导致预后不良，但Gain1q和Amp1q患者的生存期之间没有显著差异。

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图1 1q21+对PFS和OS的影响

1q21+患者（n=89）的总缓解率（ORR）为74.2%，其中完全缓解（CR）率为30.3%。在未检测到1q21+（n=105）的患者中，ORR为87.6%，CR率为29.5%（表2）。

表2 患者缓解率

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讨论

这是一项真实世界的回顾性研究，进一步证明了MM患者1q21+与PFS和OS的相关性，当排除其他细胞遗传学异常的影响时，1q21+可能显著导致不良结局。

近期研究表明，多种细胞遗传学异常并存是重要的预后指标。本研究的分析表明，1q21与其他细胞遗传学异常的共存导致预后更差。此外，del（13q）与1q21+密切相关，并且del（13q）和1q21+的共存可能导致PFS和OS的显著减少。

本研究具有回顾性研究的标准局限性，包括病例数量不足和选择偏倚，研究结果需要通过进一步的随访和前瞻性研究来验证。

研究证明了1q21+在接受硼替佐米方案治疗的MM患者中的重要性。常规检查应包括FISH，应考虑对1q21+的患者进行替代治疗，新药可能会改善其预后。

全基因组分析识别RRMM中新的驱动基因和双打击高危事件

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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36223594/ （IF=25.476）

精读要点

研究亮点

使用最大的全基因组测序（WGS）数据集，发现RRMM中增加的双等位基因和双打击事件以及新的罕见驱动基因。

EZH2、PIGO和DUOX2是RRMM中几乎互相排斥的新的候选驱动基因。

研究背景

既往已对NDMM患者的基因组数据进行了大规模分析，然而，尚未对RRMM患者的基因组数据进行大规模分析。

此前已描述过药物特异性耐药相关的肿瘤基因组变异、以及与免疫疗法耐药相关的免疫细胞异常。然而，尚未系统地探索过在连续的治疗暴露中，药物特异性基因组进化如何增强“高风险”遗传特征。

研究方法

研究假设体细胞变异记录了患者从NDMM到RRMM阶段的治疗暴露和克隆结构。

从6个RRMM临床试验的418个肿瘤样本（386例患者）中获得WGS数据。将RRMM患者根据来那度胺（LENR）或泊马度胺（POMR）的耐药状态进行分类：LENR队列（n=269，70%），POMR队列（n=55，14%）；患者既往均暴露于蛋白酶体抑制剂和/或皮质类固醇。

基于人群病例对照研究，将RRMM患者的WGS数据与198例不相关NDMM患者的WGS数据进行比较，对以来那度胺和泊马度胺为基础的治疗方案暴露后MM患者基因组如何进化进行深入分析。

研究结果

在RRMM肿瘤中识别出44个基因，包括NDMM全基因组特定驱动基因34个、新发现的候选驱动基因10个。基于驱动基因癌细胞分数（CCF）分布的克隆性分析表明，新的驱动基因普遍为亚克隆。驱动基因（DUOX2，EZH2，TP53）在RRMM阶段显著增加（图2）。

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图2 基于CCF分布的克隆性分析

共观察到15个驱动基因的双等位基因失活，其中双等位基因CDKN2A和CREBBP是RRMM所独有的。TP53是RRMM中最常见的双等位基因事件（9.3%），较NDMM明显增加（1.8倍）。

RRMM非编码区突变热点分析识别出10个全基因组信号（FDR<0.05），如TP53BP1、BLM等。

在42%的RRMM肿瘤中发现IgH易位事件，比例与NDMM数据集（44%）和既往报道（41%）相似，其中最常见的IgH易位事件是t（11;14）、t（4;14）和t（8;14），而t（6;14）和t（14;16）较为少见。

研究发现拷贝数畸变（CNA）1qGain、6qLOH和17pLOH显著增加（FDR<0.01）；并发现从NDMM到LENR再到POMR，1qGain和17pLOH显著增加。

体细胞相互作用分析发现，最显著的相互作用是TP53和LOH17p共存，以及HRD和WGD互斥；另外在RRMM患者中发现双打击事件Amp1q-ISS3和1qGain-17pLOH显著增加，1qGain-17pLOH是RRMM中最常见的双打击事件（11%）。

突变特征分析发现，在RRMM中SBS2、SBS13、SBS12和SBS-MM1的发生率和活性均增加，其中，错配修复缺陷（DMR）相关基因SBS12在亚克隆水平上显示出强的活性增长。此外，在DMR增加的肿瘤中观察到突变负荷显著增加。

进一步的分析集中在以IMiDs为基础的治疗不同耐药阶段基因组畸变的增强情况。分析结果显示，从NDMM到来LENR再到POMR阶段，TP53、DUOX2、1qGain和17pLOH的发生率增加，而MAML3增加以及IGL、MYC易位将POMR与LENR亚组区分开来。

讨论

本研究是迄今为止最大的RRMM WGS数据分析（总患者数为616），提供了迄今为止最全面的RRMM全基因组分析，通过基因组的编码和非编码区变异识别出新的RRMM驱动基因。

有趣的是，与NDMM相比，在RRMM中10个编码区驱动基因表现出显著的克隆扩增或增多。这一观察结果表明，这些驱动基因与治疗耐药相关，在治疗暴露前已经存在、在治疗暴露后提供克隆优势；或在RRMM阶段产生耐药时的新出现并增多。需要进一步分析，了解这些新驱动基因在治疗耐药中的作用。

当比较CNA增加模式时，1qGain和17pLOH不仅在RRMM全基因数据集中富集，而且作为双打击的出现也增多，此外从LENR到POMR也有显著增加的趋势。

RRMM亚克隆特征SBS12增加可能是因为DMR。DMR肿瘤积累了高水平的突变，该特征可能与骨髓瘤的治疗耐药有关。

与RRMM相关的驱动基因是那些在治疗下赋予克隆选择性优势的驱动基因。应在纵向患者样本中进一步评估它们在治疗耐药中的作用，以明确与临床耐药性演变的关联，并细化RRMM的靶向治疗的分子亚群。

总结

真实世界的回顾性研究结果证实了，1q21+对接受硼替佐米方案治疗的MM患者预后的不良影响。提示在临床治疗中应将FISH纳入常规检查，并考虑对1q21+的患者进行替代治疗，尤其是新药可能会改善其预后。迄今为止最大的RRMM WGS数据分析，提供了全面的RRMM全基因组分析，其研究结果有助于深入了解驱动基因在治疗耐药中的作用，从而进一步完善RRMM的靶向治疗。