2023年9月9日-12日，由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）在新加坡隆重召开，此次盛会公布了数项肺癌研究的最新进展。其中，表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线联合治疗的最新进展备受瞩目，FLAURA2研究的主要研究终点结果在本次WCLC大会的全体大会（Plenary Session）专场以口头报告形式重磅公布，不仅如此，另有多项重要研究也惊艳亮相，为EGFR突变晚期NSCLC的一线联合治疗提供了循证医学证据和未来探索思路。医脉通特邀天津市胸科医院秦建文教授为我们分享EGFR突变晚期NSCLC一线联合治疗的最新进展，畅谈未来发展方向。

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勤耕不辍
联合策略是提升疗效的必经之路

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世从根本上改变了EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗模式，为患者带来了疗效和安全性的双重获益。秦建文教授指出，随着靶向药物的快速发展，全球首个第三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗带来了18.9个月的中位无进展生存期（PFS）和38.6个月的中位总生存期（OS）获益¹，奥希替尼已被国内外权威指南共同推荐为EGFR突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗优选方案²⁻³。

为进一步优化治疗方案、提升患者疗效，EGFR-TKI一线联合策略的探索性研究日益增多，多个EGFR-TKI联合治疗方案均为患者带来了良好的PFS获益，也是未来EGFR突变晚期NSCLC领域发展的一个重要方向。既往NEJ009⁴等研究提示，一代EGFR-TKI联合治疗（吉非替尼联合化疗）具有显著的PFS获益。当前，首个上市的三代EGFR-TKI奥希替尼已将晚期患者的OS提高到3年以上，秦建文教授表示，三代EGFR-TKI一线联合治疗的应用将在晚期患者的最佳联合治疗探索模式中作为主力军，发挥重要作用。

多管齐下
EGFR-TKI一线联合治疗持续发力

秦建文教授介绍，在本次WCLC大会中，EGFR突变晚期NSCLC一线联合治疗迎来重要进展，多个联合治疗模式均有更新，其中三代EGFR-TKI奥希替尼联合化疗的III期FLAURA2研究首次公布主要终点结果，受到广泛关注；另外，联合其他药物如EGFR/c-MET双特异性抗体的研究也公布了具体研究方案与最新进展，有望为EGFR突变晚期NSCLC患者带来新的治疗选择。与既往不同的是，本次联合治疗聚焦在第三代EGFR-TKI，对当前一线治疗模式的优化来说更具参考意义。

针对EGFR-TKI和化疗联合治疗模式的相关探索，秦建文教授表示，FLAURA2研究⁵是全球首个三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的III期随机临床研究，旨在评估奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药在EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗中的疗效与安全性。本次WCLC大会首次报道了FLAURA2研究结果，该研究的主要终点取得成功，PFS结果显示无论是经研究者评估还是经独立评审委员会（BICR）评估，奥希替尼联合化疗组的PFS均较奥希替尼单药组延长约9个月。其中，两组经BICR评估的中位PFS为29.4个月 vs. 19.9个月（HR=0.62；P=0.0002），这也意味着奥希替尼联合化疗使患者疾病进展或死亡风险降低了38%（图1）；两组经研究者评估的中位PFS为25.5个月 vs. 16.7个月（HR=0.62；P<0.0001）。

图1. FLAURA2研究中BICR评估的PFS数据

不仅如此，各亚组也显示出一致的PFS获益。在基因突变亚组中，与奥希替尼单药相比，奥希替尼联合化疗提高L858R患者的中位PFS约11个月（24.7个月 vs. 13.9个月；HR=0.63），与整体获益一致，同时获益程度也接近Ex19del亚组的获益（27.9个月 vs. 19.4个月；HR=0.60）；同样的，在脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药可进一步提升脑转移患者的中位PFS约11个月（24.9个月 vs. 13.8个月；HR=0.47），降低疾病进展或死亡风险53%（图2）。此外，在亚裔中国人中，PFS获益趋势明显，降低疾病进展或死亡风险51%（HR=0.49）。

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图2. 基因突变亚组和脑转移亚组中研究者评估的PFS数据

安全性结果显示，奥希替尼联合化疗的整体安全性可控可耐受，并未出现新的安全信号。总的来说，FLAURA2研究提示，奥希替尼联合化疗一线治疗在EGFR突变晚期NSCLC患者中具有显著的疗效获益，为这部分患者提供了新的一线治疗选择。面对该研究的优异结果，秦建文教授非常期待未来的OS数据，同时也表示临床医生在实际诊疗时也要关注患者的不良反应情况。

本次大会还公布了OSTARA研究的研究设计，OSTARA是一项II期、单臂、多中心研究⁶，旨在评估一线奥希替尼联合埃万妥单抗治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。大约80例患者将接受奥希替尼和埃万妥单抗的联合治疗，直至研究终止或出现疾病进展。主要研究终点是奥希替尼+埃万妥单抗的安全性和研究者评估的PFS，关键次要终点是安全性、ORR、DoR以及OS。探索性终点包括CNS疗效、早期ctDNA动力学和其他生物标志物分析（图3）。首例患者已于2023年7月入组；中期安全分析预计在2024年2月，目前该研究正在进行中。

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图3. OSTARA研究设计

接踵而至
更多一线联合治疗方案未来可期

秦建文教授认为靶向联合策略是未来EGFR突变晚期NSCLC一线治疗比较重要的发展方向，目前有多项以奥希替尼为代表的一线联合治疗方案正处于探索阶段，包括奥希替尼联合化疗、小分子抗血管TKI以及大分子单抗、MET-TKI、双特异性抗体、新型ADC药物等⁷，其中不乏许多创新联合模式，结果非常值得期待。另外，也有其他三代EGFR-TKI联合治疗方案的研究结果在今年WCLC上公布，同样值得关注。

当下FLAURA2研究已经证实奥希替尼联合化疗一线治疗在EGFR突变晚期NSCLC患者中具有显著的疗效获益，后续FLAME研究和TOP研究将进一步探索奥希替尼联合化疗更精准的优势人群，例如通过监测奥希替尼单药治疗3周后ctDNA是否消失以决定是否进行联合治疗，或者观察在基线时存在合并TP53等共突变是否影响EGFR-TKI疗效等方式筛选优势人群。这些正在进行的研究或将为患者提供更加个体化的治疗方案，使其获益更大化。

此外，随着新兴药物开发技术手段的兴起，新型抗体偶联药物（ADC）在肿瘤领域的应用越发广泛，已有研究显示出ADC药物在克服EGFR-TKI耐药方面的潜力。未来ADC药物在EGFR突变晚期NSCLC中的应用管线探索也会不断前移，奥希替尼联合ADC如HER3-DXd或TROP2-ADC一线治疗的I/II期研究正在开展中，期待未来能有更多的新型联合治疗模式为EGFR突变晚期NSCLC患者带来新的一线治疗选择，点亮生命曙光。

参考文献：

1. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.

2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 3.2023

3. CSCO. 非小细胞肺癌诊疗指南. 2023版

4. Hosomi Y, Morita S, Sugawara S, et al. Gefitinib Alone Versus Gefitinib Plus Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer With Mutated Epidermal Growth Factor Receptor: NEJ009 Study. J Clin Oncol. 2020 Jan 10;38(2):115-123.

5. P. Janne, D. Planchard, Y. Cheng, et al. Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). 2023 WCLC. Abstract PL03.13

6. D.S.W. Tan, N. Amin, M. Madondo, et al. OSTARA: A Phase II Study of First-line Osimertinib Combined with Amivantamab in EGFRm Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. 2023 WCLC. Abstract P2.09-17

7. https://clinicaltrials.gov/