前言由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的世界肺癌大会（WCLC）已于2023年9月9日-12日在新加坡隆重召开，FLAURA2研究作为首个三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的全球III期随机临床试验，在WCLC全体大会专场首次公布主要研究结果与重要亚组分析数据，为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来新的一线治疗方案。医脉通特邀深圳市人民医院吴迪教授点评FLAURA2主要研究结果，探讨FLAURA2研究对EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的重要意义。

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专家简介

FLAURA2主要研究终点重磅公布
奥希替尼联合化疗一线治疗初次亮相国际大会

FLAURA2研究¹是一项全球多中心、开放标签、随机III期临床试验，共纳入557例既往未经治疗的EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者，随机入组至奥希替尼联合化疗组（n=279）或奥希替尼单药组（n=278），旨在评估奥希替尼联合含铂双药化疗对比奥希替尼单药治疗的疗效和安全性（图1）。

图1. FLAURA2研究设计

本次研究结果数据截止日期为2023年4月3日，基线特征两组患者均衡，其中基线伴脑转移患者在两组间分别占42%和40%，L858R突变患者均占38%（图2）。主要终点无进展生存期（PFS）结果显示，无论是经研究者评估还是经BICR评估，奥希替尼联合化疗组的PFS均较奥希替尼单药组延长约9个月。其中，经BICR评估的中位PFS结果为29.4个月 vs. 19.9个月（HR=0.62；P=0.0002）（图3），经研究者评估的中位PFS结果为25.5个月 vs. 16.7个月（HR=0.62；P<0.0001）（图4）。

图2. 患者基线特征

图3. PFS分析（BICR评估）

图4. PFS分析（研究者评估）

亚组分析结果显示，所有亚组均有一致性PFS获益。在基因突变亚组中，Ex19del患者在两组中的中位PFS分别为27.9个月 vs. 19.4个月（HR=0.60），L858R患者在两组中的中位PFS分别为24.7个月 vs. 13.9个月（HR=0.63），奥希替尼联合化疗提高L858R患者的中位PFS约11个月（图5），可见，奥希替尼联合化疗大大提高了L858R亚组的获益，获益程度接近Ex19del亚组。在脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药可进一步提升脑转移患者的中位PFS约11个月（24.9个月 vs. 13.8个月），降低疾病进展或死亡风险53%（HR=0.47）；在基线不伴脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗组的中位PFS更长，达到27.6个月（vs. 21.0个月；HR=0.75）（图6）。此外，在亚裔中国人群中，PFS获益趋势明显，降低疾病进展或死亡风险51%（HR=0.49）。

图5. 基于EGFR突变亚型的PFS

图6. 基于基线是否存在脑转移的PFS

在疗效应答方面，奥希替尼联合化疗组的客观缓解率（ORR）高达83%，相比当前标准治疗（SoC）奥希替尼单药有明显提升（76%），中位缓解持续时间（DoR）也更优（24.0个月 vs. 15.3个月）（图7）。在数据截止时，PFS2和OS尚未成熟，奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组的PFS2分别为30.6个月 vs. 27.8个月（HR=0.70；P=0.0132），中位OS均暂未达到（HR=0.90；P=0.5238）（图8）。

图7. 研究者评估的肿瘤缓解

图8. PFS2和中期OS分析

安全性数据显示，在奥希替尼联合化疗组中，奥希替尼的中位治疗时间为22.3个月，培美曲塞的中位治疗周期为12个周期，76%的患者完成了4个周期的含铂双药化疗；在奥希替尼单药组中，奥希替尼的中位治疗时间为19.3个月。奥希替尼联合化疗的安全性谱与既往报告的安全导入期一致，未发现新的安全信号。奥希替尼联合化疗和奥希替尼单药的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为97% vs. 88%，绝大多数TRAE为轻/中度，奥希替尼联合化疗的安全性良好可管理（图9）。

图9. 不良事件发生率

专家点评

百尺竿头，更进一步，EGFR-TKI联合策略助力EGFR突变NSCLC患者进一步提升疗效

随着人们对癌症发生分子机制层面的探索日渐深入和靶向药物的开发日趋成熟，靶向治疗已经全面改变了晚期肺癌的治疗模式。EGFR突变作为NSCLC常见的驱动基因之一，其靶向药物EGFR-TKI已成为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线SoC，三代EGFR-TKI奥希替尼单药治疗更是取得了38.6个月的总生存期²，国内外权威指南均将奥希替尼单药作为EGFR敏感突变晚期NSCLC的首选一线治疗方案³⁻⁴。

然而，患者的治疗需求仍未满足，联合治疗是提升疗效的重要探索方向，既往已有研究对EGFR-TKI联合化疗方案进行了探索。一项日本III期研究NEJ009显示，吉非替尼联合化疗一线治疗对比吉非替尼单药可显著改善PFS获益（HR = 0.490，P < 0.001）⁵。临床前研究提示奥希替尼联合化疗可通过增强对不同耐药细胞群的细胞杀伤能力来提高协同作用，克服肿瘤细胞的异质性，从而延缓耐药⁶⁻⁷。这为后续大型验证性研究FLAURA2的开展提供了理论支持和临床证据。

精准强效，奥希替尼联合化疗疗效安全性“双优”，创EGFRm NSCLC一线治疗新高度

在NSCLC靶向治疗不断更替发展的浪潮中，FLAURA2研究重磅公布。作为全球首个三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的III期研究，FLAURA2首次分析结果即显示，无论是经研究者评估还是经BICR评估，奥希替尼联合化疗组的PFS均较奥希替尼单药组延长约9个月，L858R突变和基线脑转移患者的中位PFS均提高约11个月，数据亮眼，疗效惊艳。此外，奥希替尼联合化疗也展现了可控可管理的安全性¹。

FLAURA2研究表明，联合治疗是进一步提高EGFR-TKI一线治疗疗效、延缓耐药进程的重要策略。相比当前EGFR突变晚期NSCLC的一线SoC，EGFR-TKI联合化疗可进一步延长患者的PFS。同时随着新药的研发迭代，前线更长的PFS获益更有可能转化为OS获益，为后续一线EGFR-TKI联合治疗策略的临床应用增添信心。期待未来随着随访时间的延长，FLAURA2研究为广大EGFR突变晚期NSCLC患者带来更多惊喜结果！

由精准到精细，进一步细分奥希替尼联合化疗的获益人群将是未来探索的重点方向之一

如今，EGFR突变晚期NSCLC诊疗已全面迈进靶向治疗时代，未来将向着进一步精准化、个体化、人群差异化前进。在目前的研究基础上，奥希替尼联合化疗一线方案的精准获益人群仍需进一步探索。首先，大量研究表明ctDNA可能是一个良好的疗效预测性生物标志物，无论是基线ctDNA阳性或经EGFR-TKI治疗后ctDNA持续阳性的患者，接受EGFR-TKI治疗的疗效PFS获益较少⁸⁻⁹。其次，脑转移是EGFR突变NSCLC患者的不良预后因素，发生率较高，是肺癌诊治的重点关注人群¹⁰。此外，FLAURA2中国亚组的数据也非常值得关注和期待。关于上述人群的分析结果，FLAURA2研究未来将提供更多的循证医学证据。