2023年第28届欧洲血液学协会年会（EHA）即将于明天正式拉开序幕！今年EHA年会将于6月8-6月11日在德国法兰克福以线上线下结合的形式召开，并吸引了来自世界各地的血液学专家参会并参与讨论。本次EHA会议对浆细胞疾病进行了多方面研究数据的更新，包括达雷妥尤单抗（Dara）联合方案以及双抗治疗多发性骨髓瘤（MM）的最新数据、AL淀粉样变性的新型治疗药物研究结果、探索MM机制和预后分层的基础研究、以及首个既往1-3线治疗MM人群中的Ⅲ期CAR-T研究数据等。医脉通根据提前公布的摘要进行整理，并特邀上海交通大学医学院附属仁济医院侯健教授作详细解读，供大家学习参考。

Dara联合方案治疗高危MM

【S203】II期MASTER研究最终结果分析¹：MRD指导下高危MM患者的序贯治疗

【背景】

多中心II期的MASTER研究纳入了123例高危细胞遗传学异常[HRCA：t(4;14)、t(14;16)、del(17p)、gain/amp 1q)]的新诊断多发性骨髓瘤患者。患者接受Dara-KRd诱导治疗4个周期，序贯自体干细胞移植（ASCT），随后给予最多2个阶段Dara-KRd巩固治疗（每阶段4个周期）。每个治疗阶段通过二代测序评估微小残留病（MRD），达到MRD阴性（＜10^-5）的患者转为MRD监测观察（MRD- SURE），未达到MRD阴性的患者接受来那度胺维持治疗。

【结果】

中位随访42.2个月，HRCA数量为0、1、2+的患者的MRD阴性率分别为78%、86%和79%，3年OS率分别为94%、92%和75%，3年PFS率分别为88.4%、78.9%和50.0%（P＜0.001）。

图1.不同细胞遗传学高危患者的PFS

【P895】II期DEDALO研究分析更新²：DPd方案治疗del(17p) RRMM患者——DPd对复发/难治性的高危MM患者具有良好的疗效

【背景】

II期DEDALO研究旨在探究Dara联合泊马度胺和地塞米松（DPd）在伴del（17p）的RRMM患者中的疗效。

【结果】

研究纳入45例患者，中位年龄为63岁，中位既往治疗线数为1。中位随访14个月，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月（95% CI 5.8–13.3），总体缓解率（ORR）为62%，中位缓解时间为2.5个月，中位总生存期（OS）未达到。亚组分析显示，del（17p）克隆大小＜60%的患者和≥60%的患者PFS分别为6.5个月和7.7个月（HR 1.07，95% CI 0.53–2.15，P=0.85）。

图2.DEDALO研究中总体患者的PFS

【P872】II期EMN19研究中期研究结果³：Dara-VCd治疗伴髓外病变的MM患者

【背景】

国际多中心II期开放标签EMN19研究，旨在探索Dara联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（VCD）治疗伴髓外病变（EMD）MM患者的有效性和安全性。本研究给予患者Dara-VCD治疗，直至疾病进展或最长36个月，并进行ASCT。

【结果】

纳入40例患者，其中29例NDMM，11例首次复发（RMM），伴≥1个髓外浆细胞瘤（EMP）、骨旁浆细胞瘤（PO）或二者兼有的患者分别为22例、14例和4例。中位随访19个月，48%患者仍在接受治疗，53%患者停止治疗。40%的患者达到完全缓解（CR），14例患者在不进行ASCT或ASCT前达到≥CR。首次缓解的中位时间为4周，中位PFS为20个月（NDMM: NR；RMM: 15个月，P=0.216）

图3.新诊断和首次复发EMD MM患者的PFS

双抗治疗RRMM数据更新

【S191】Talquetamab治疗RRMM的MonumenTAL-1关键2期研究结果⁴——Talquetamab可为多重治疗的RRMM患者带来较高缓解率，且安全性可控

【背景】

2期研究MonumenTAL-1研究中，入组的MM患者既往接受≥3线治疗（LOT），包括≥1个蛋白酶体抑制剂（PI），≥1个免疫调节剂（IMiD）和≥1个CD38单抗。

【结果】

中位随访11.8个月时0.4mg/kg QW、0.8mg/kg Q2W和既往接受T细胞重定向治疗3个亚组的ORR分别为74% 、73% 、63%；非常好的部分缓解及以上（≥VGPR）比例分别为59% 、57%、53%；PFS分别为7.5个月、11.9个月、5.1个月。常见的不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS）（79%、75%、77%）、皮肤相关不良反应（56%、71%、69%）、指甲相关不良反应（54%、53%、61%）、味觉障碍（50%、48%、61%）；大多数不良反应为1/2级。

【S190】初步结果⁵：Teclistamab联合Talquetamab治疗RRMM——强强联合为后线MM患者提供新希望

【背景】

Teclistamab是一种靶向MM表面BCMA抗原的双特异性抗体，Talquetamab是一种针对MM新靶点GPRC5D蛋白的双特异性抗体，二者均在RRMM患者中显示出良好的疗效。Teclistamab和Talquetamab联合使用可能通过克服耐药机制（如抗原逃逸）改善治疗结局。该研究旨在探索Teclistamab联合Talquetamab治疗的安全性，并确定II期临床研究（RP2R）给药方案。

【结果】

在中位13.4个月的随访中，93例患者接受了治疗，包括34例RP2R患者（RP2R的剂量为Teclistamab 3mg /kg + Talquetamab 0.8 mg/kg Q2W SC）。RP2R组患者的ORR为96.3%，伴髓外软组织浆细胞瘤患者的ORR为85.7%；中位DOR未达到；9个月的PFS率77.1% (RP2R)。Teclistamab联合Talquetamab安全性可控，未发现新的安全性事件。

图4.RedirecTT-1研究中总体患者和EMD患者的总体缓解情况

AL淀粉样变性的最新研究

【S204】CAEL-101联合抗浆细胞治疗在AL淀粉样变性中II期研究的18个月结果更新⁶

【背景】

AL淀粉样变性是一种由浆细胞恶性增殖引起的系统性疾病。CAEL-101是一种新型的潜在疗法，可以去除沉积于器官的不可溶性纤维。该II期研究纳入Mayo I期（n=2）、II 期（n=19）、IIIa 期（n=4）的AL淀粉样变性患者（平均年龄65岁）。患者给予CAEL-101≤1000mg /m²和CyBorD±Dara（研究者决定）。

【结果】

治疗18个月后，23%心脏可评估患者达到缓解，50%病情稳定， 5%出现心脏进展。所有患者均发生不良事件（TEAEs），24%患者出现可能与CAEL-101相关的TEAEs，大多数TEAEs为轻度到中度。

图5.CAEL-101治疗后患者缓解情况

MM预后及基础研究的相关探索

【S185】靶向DNA修复蛋白DNA2可以克服1q21+MM的代谢重编程⁷——DNA2或成为未来MM治疗新靶点

【背景】

DNA损伤抵抗（DNA Damage Resistance）是影响DNA损伤治疗方法在MM中使用的主要障碍。既往研究发现，白介素增强子结合因子2（ILF2）是DNA修复途径的关键调节因子。本次研究旨在进一步明确MM细胞如何对靶向ILF2的反义寡核苷酸（ILF2 ASOs）的治疗产生耐药性。所以使用ILF2 ASOs在MM细胞系中减少ILF2的表达并诱导DNA损伤激活。

【结果】

研究结果显示，ILF2 ASOs耐药细胞中氧化磷酸化（OXPHOS）、DNA修复和活性氧自由基（ROS）途径相关的基因显著上调。研究还发现DNA修复蛋白DNA2的功能缺失抑制了MM细胞克服ILF2 ASOs诱导的DNA损伤的能力，此外抑制DNA2显著降低了蛋白酶体抑制剂治疗后复发的MM患者骨髓浆细胞的存活。

图6.1q21+MM细胞对靶向ILF2 ASOs治疗产生耐药的过程

【S189】MM的蛋白基因组学图谱⁸——为多发性骨髓瘤的生物学分层提供新见解

【背景】

基因组改变和基因表达谱在MM的预后分层中起到了关键作用，但MM的蛋白组学在分层中的作用并未得到系统的评估。本次研究旨在提供多发性骨髓瘤的综合多组学分析。

【结果】

纳入138例浆细胞恶性肿瘤患者的样本，包括114例正在接受治疗的初治MM患者样本。研究者发现与健康骨髓细胞相比，骨髓瘤细胞具有特异性表达的表面蛋白。根据蛋白和磷酸肽表达水平与预后的相关性确定了由8种蛋白构成的高危分层系统，其能够高度预测多线治疗MM患者的PFS和OS，并且独立于细胞遗传学的风险分层。

图7.根据蛋白评分进行区分的PFS

Late Breaking

题目：CARTITUDE-4 ：Cilta-Cel vs标准治疗方案（PVd/DPd）在来那度胺耐药MM中的数据报告——首个既往接受1-3线治疗MM人群中的Ⅲ期CAR-T研究⁹

【背景】

CARTITUDE-4是一项全球的3期随机对照试验（NCT04181827），旨在探索靶向BCMA的CAR-T细胞疗法ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）与标准方案（SOC：PVd或DPd）治疗来那度胺难治的患者的疗效和安全性。本研究数据首次报告于2023年ASCO会议，并同步发表于NEJM，即将在本次EHA会议上再次报告。

【结果】

419名患者被随机分配（cilta-cel，n=208；SOC，n=211[PVd，n=28；DPd，n=183]）。数据截止时，中位随访时间为16个月，达到主要终点；Cilta-cel较SOC降低疾病进展/死亡风险74%（HR=0.26；P<0.0001，图8），显著提高了ORR率（图9）、≥CR率和MRD阴性率。在cilta-cel和SOC组中，分别有97%和94%的患者出现3/4级AE，分别有39和46例患者死亡（14和30例死于PD）。在接受cilta-cel治疗的患者中（n=176），76%发生CRS（1%为3级；无4/5级），5%发生ICANS（均为1/2级）。

图8.CARTITUDE-4主要研究终点PFS

图9.CARTITUDE-4次要研究终点ORR

侯健教授点评

本次EHA大会围绕浆细胞疾病进行了多项研究展示。在MM治疗方面，以Dara为基础的多个联合治疗方案为RRMM多个高危亚组的患者带来了深度缓解和长期生存的可能。特异性双抗Teclistamab和Talquetamab作为新型的药物，目前研究已经取得积极成果，相信未来会为临床治疗增添新的手段，为改善患者生存情况提供新的可能，甚至最终实现MM的“治愈”。在AL淀粉样变性的治疗方面，新型药物CAEL-101联合抗浆细胞治疗药物具有良好的耐受性和安全性，未来有望为患者带来更多生存获益。在MM机制方面，探讨了MM的耐药机制、蛋白组学层面的高危分层，为疾病的深入了解提供了全新方向和理论基础。本次唯一进入Pleanry session（全体大会）的浆细胞疾病领域摘要来自CARTITUDE-4研究，这也为探索CAR-T治疗对比SOC标准方案在前线患者中的疗效迈出了关键一步，期待EHA正会上更多数据的释放和解读。

微信图片_20230611181119.jpg

侯健教授

上海交通大学医学院附属仁济医院

国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员

中华医学会血液学分会常委及浆细胞病学组组长

中国抗癌协会血液病转化专委会常委

中国医师协会血液科分会常委及骨髓瘤专委会副主委

中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委

中国康复医学会血液病康复专委会候任主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

CSCO中国抗白血病联盟副主委

中国病理生理学会实验血液学分会常委

中国免疫学会血液免疫分会常委

上海医学会第10届血液学分会主委

上海免疫学会血液免疫专委会主委