靶向CD19的CAR-T产品已被批准用于治疗复发/难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病（ALL）。目前可及的商业化CAR-T为包含一个共刺激域的第二代CAR-T，由两个共刺激域组成的第三代CAR-T具有较好的植入性、扩增能力和较长的持续存在时间。然而，单独评估第三代CAR-T的临床数据有限。德国研究者进行了一项由研究者发起的I/II期研究，评估了剂量递增的第三代靶向CD19 CAR-T（HD-CAR-1）治疗R/R ALL成人患者的疗效和安全性。

研究方法

CD19阳性、微小残留病（MRD）阳性、血液学或髓外R/R ALL成人患者接受剂量递增的第三代靶向CD19 CAR-T治疗。研究终点包括CAR-T细胞制备的可行性、治疗的安全性、临床疗效以及患者的生存状况。

研究结果

患者特征

2018年9月至2022年1月，共15例R/R ALL患者被纳入研究（图1），中位年龄为41（范围：21-67）岁，初诊到CAR-T细胞治疗的中位时间为22（范围：5-117）个月，既往接受过的中位治疗线数为4（范围：2-9），12例（80%）患者接受过异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT），患者特征详见表1。

图1

表1

HD‑CAR‑1 CAR-T细胞制备的可行性

所有入组患者成功进行白细胞分离和CAR-T细胞制备。CAR-T细胞制备的中位持续时间为10（范围：10-14）天。中位转导效率为52.7%（范围：39.3%-66.9%），CAR-T细胞的存活率>85%。

CAR-T治疗情况

2例患者因疾病进展（PD）未接受CAR-T治疗。13例接受CAR-T治疗的患者中，3例患者接受1×10⁶ CARTs/m²（DL1）、3例患者接受5×10⁶ CARTs/m²（DL2）、3例患者接受20×10⁶CARTs/m²（DL3）、4例患者接受5×10⁷ CARTs/m²（DL4）（图1）。

安全性

HD-CAR-1 CAR-T治疗耐受性良好（表2），没有患者发生ICANS。2例患者出现I级CRS（症状仅限于发热，仅通过支持治疗消退）；2例患者出现II级CRS，接受了托珠单抗治疗，其中1例患者还接受了类固醇治疗；没有患者观察到更高级别（≥III级）的CRS。

表2

临床疗效以及患者的生存状况

研究结束时，10例可评估疾病缓解的患者中，8例（80%）患者获得完全缓解（CR），其中5例（50%）为MRD阴性CR。随访12个月时，中位总生存期（OS）未达到（图2A），第120天中位PFS达到（图2B）。研究结束时，相较于MRD清除失败的患者（n=8），MRD阴性CR患者（n=5）的1年OS率和PFS率更高（OS：100% vs 38%，p=0.08；PFS：60% vs 12.5%，p=0.0047；图2C，D）。治疗的缓解情况与CAR-T剂量有关：相较于接受较低剂量（DL1和DL2）的患者，接受较高剂量（DL3和DL4）的患者OS率和PFS率更高。

图2

CAR-T扩增情况

给予CAR-T细胞治疗后，立即观察到所有患者外周血（PB）中CAR-T细胞扩增。研究结束时，在可评估的患者中，仍有7例患者（78%）可检测到CAR-T。

研究结论

第三代CAR-T具有良好的临床疗效和发生率非常低的特异性毒性，为R/R ALL患者开辟了新的治疗前景。