狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）最常见并发症，临床表现复杂多样，治疗效果和预后异质性大。遗传变异是LN发生和临床表型异质性的根本原因。从遗传变异角度解析LN发生发展新机制，探索新型干预靶点和治疗手段，是提高LN精准诊治能力的重要途径。

2022年10月20日，东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士团队在Journal of the American Society of Nephrology杂志上发表文章“A New DDX58 Pathogenic Variant Causes Lupus Nephritis Due to RIG-I Hyperactivation and its Clinical Implication”，利用中国特殊类型LN患者的全外显子测序分析数据，发现了DDX58基因遗传突变，在阐明其通过介导IFN-I通路过度激活引起LN的致病机制基础上，证明靶向干预药物可以对其发挥有效的治疗作用。该研究在解析LN致病新基因，阐明分子机制的同时，为未来开展基于分子机制的LN靶向性干预提供了有力依据。

图1：东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士、浙江大学生命科学研究院周青教授为共同通讯作者，浙江大学医学院博士生彭嘉惠、浙江大学生命科学研究院王宇沙、韩旭，东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心张昌明为共同第一作者。

LN是SLE最常见的并发症，发病机制复杂，临床异质性强，治疗反应迥异。遗传变异在LN发生发展中发挥了决定性作用。特殊类型的LN患者发病年龄早、具有SLE家族史，并合并一些特殊临床表现如癫痫、银屑病等，均提示其具有特殊的遗传背景。

基于此，刘志红院士团队从特殊类型LN患者入手，对1376例患者进行了全外显子测序研究，发现有5个特殊类型LN家系中存在共同的基因突变——DDX58 R109C，进一步进行生物信息学分析证实其可能是新的LN致病突变。

机制研究发现，DDX58 R109C突变可以解除RIG-I蛋白自抑制，上调RIG-I蛋白的K63泛素化水平，促进RIG-I蛋白形成寡聚体，增强与下游线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）的相互作用，以及促进MAVS聚集，从而激活RIG-I-MAVS介导的I型干扰素信号通路导致肾脏损害。

图2：DDX58 R109C致病机制示意图

为进一步观察DDX58 R109C突变是否可以作为LN个体化干预靶点。研究团队在阐明其致病机制的基础上，选择作用于干扰素信号通路的JAK抑制剂——巴瑞替尼，对携带突变的患者进行靶向干预。经过6个月治疗，患者临床症状得到有效改善，此外，外周血单细胞测序分析也证实靶向治疗可显著降低其体内干扰素介导的炎症信号，初步实现了携带突变患者的个体化靶向治疗。

图3：靶向干预携带DDX58 R109C突变的LN患者效果良好

本研究基于特殊类型LN患者家系的全外显子测序数据，发现了LN新的致病突变——DDX58 R109C，在阐明其致病机制的基础上，证明了靶向性干预治疗的有效性。为未来开展基于分子机制的LN精准诊断和个体化治疗提供了重要依据。研究工作获得国家自然科学基金专项项目、浙江省自然科学基金、江苏省临床医学中心创新平台等项目资助。

刘志红院士

中国工程院院士，教授，博士生导师；中国医学科学院学部委员；东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心主任；浙江大学医学院院长；中华医学会理事会常务理事。

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