医脉通导读

尽管年轻女性精神分裂症患者的复发风险似乎低于男性患者，且治疗所需要的抗精神病药剂量总体偏低，但从45岁开始，抗精神病药用于女性患者的有效性即开始下降，复发入院的风险反超男性患者。

其中，对于氯氮平，高剂量奥氮平，以及常规剂量的喹硫平和利培酮而言，这种与年龄相关的性别特异性效应尤为明显。

围绝经期对于精神分裂症谱系障碍患者而言是一个关键的时期，症状加重、药物有效性下降等多重因素互相强化，共同导致复发风险的大幅升高，临床须加以关注。

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对于女性精神分裂症谱系障碍（SSD）患者而言，体内雌激素水平与疾病严重度密切相关。同样是首发精神病，女性患者的状况总体优于男性，这一点通常被归因于雌激素的神经保护效应。与之类似，女性分娩后性激素水平急剧下降，致使患者常常面临精神症状的加重。

雌激素还会影响抗精神病药的药代动力学。例如，雌激素可抑制CYP1A2的活性，而后者参与了多种抗精神病药的代谢，尤其是氯氮平和奥氮平。此外，雌激素增加腹侧被盖D2受体的敏感性，导致在相同的血药浓度下，育龄期女性的D2受体占有率高于男性，仅需要相对较低的剂量即可维持病情平稳。

然而在绝经后，女性SSD患者逐渐失去了雌激素的神经保护效应，而肝酶活性的升高理论上会造成抗精神病药防复发疗效的下降。在多重因素的共同作用下，患者复发入院的风险很可能较前升高。有必要开展具有足够统计学效力的定量研究，评估围绝经期（如≥45岁）女性SSD患者复发风险的变化，以更好地保护这一特殊人群。

研究简介

在这一背景下，荷兰格罗宁根大学医学中心Iris E. Sommer等开展了一项大规模队列研究，旨在比较不同年龄组女性及男性SSD患者因精神病入院的相对风险，以及女性及男性SSD患者在45岁前后接受常用抗精神病药单药治疗的有效性。该研究本月在线发表于Schizophr Bull.。

本项研究纳入了芬兰全国1972-2014年之间因SSD入院治疗的全部患者，共61 889人，其中女性30 785人，男性31 104人，随访时间为1996至2017年。研究重点探讨了以下课题：

一、将20-69岁患者以5岁为一个单位进行分层，比较了不同年龄组（如，25-29岁，45-49岁）男性及女性患者的精神病入院风险。

二、将患者年龄分为＜45岁及≥45岁两组，并基于限定日剂量（DDDs）将抗精神病药单药治疗的剂量分为7档（<0.4, 0.4-0.6, 0.6-0.9, 0.9-<1.1, 1.1-<1.4, 1.4-<1.6, ≥1.6DDDs），分析了特定年龄组×性别×抗精神病药剂量的复发风险。

三、进一步探讨了四种临床常用抗精神病药（氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮）在与年龄相关的性别特异性效应方面的差异。

研究主要转归指标为精神病入院，风险使用调整后风险比（aHR）评估；由于研究采用个体内对照设计，以不用药作为参照，aHR数值较大提示风险较高或药物有效性更差。具体研究设计及统计学分析详见原始文献（见文末文献索引，开源）。

研究结果

研究主要发现如下：

一、从45-49岁年龄组开始，直至65-69岁年龄组，女性SSD患者的精神病入院风险均显著高于男性患者。

表1 不同年龄组男性及女性患者精神病入院风险的比较

45岁之前，女性与男性患者的精神病入院风险并无一致性的差异。

然而，45岁之后的所有年龄组，即45-49岁、50-54岁、55-59岁、60-64岁、65-69岁，女性患者的风险均显著高于同年龄段男性患者（所有P值＜.00001），且年龄越大差异越大，如表1。

二、多个剂量范围下，≥45岁女性患者的复发风险均高于＜45岁女性患者，以及男性患者。

图1 不同年龄组女性及男性患者在各剂量范围下的复发入院风险

具体而言，将0.9-<1.1DDDs视为标准剂量，此时≥45岁女性患者的复发风险（aHR 0.52）高于＜45岁女性患者（0.44）、＜45岁男性患者（0.46）及≥45岁男性患者（0.48）。

≥45岁女性患者在≥0.6DDDs剂量下的复发风险显著高于＜45岁女性患者，在>1.1DDDs剂量下的复发风险显著高于≥45岁男性患者。

三、研究涉及的四种常用抗精神病药中，氯氮平在≥45岁女性患者中有效性的下降最明显。

图2 各剂量范围的四种抗精神病药用于不同性别及年龄患者的复发入院风险

在＞0.6DDDs的所有剂量范围下，氯氮平用于≥45岁女性患者时的有效性均显著不及＜45岁女性患者。例如，0.9-<1.1DDDs的氯氮平用于＜45岁及≥45岁女性患者时的入院aHR分别为0.33和0.49。

相比之下，奥氮平（>1.4DDDs）、喹硫平（0.9–<1.1DDDs，>1.6DDDs）、利培酮（0.6-0.9DDDs）仅在特定剂量范围内呈现出上述差异。针对长效针剂的分析结果与口服剂型大致相同。

结论

尽管年轻女性SSD患者的复发风险似乎低于男性患者，且治疗所需抗精神病药的剂量总体偏低，但从45岁开始，抗精神病药用于女性患者的有效性开始下降，复发入院的风险反超男性患者。其中，对于氯氮平，高剂量奥氮平，以及常规剂量的喹硫平和利培酮而言，这种与年龄相关的性别特异性效应尤为明显。

临床需要认识到，围绝经期对于SSD患者而言是一个关键的时期，症状加重、药物有效性下降等多重因素互相强化，共同导致复发风险的大幅升高。此时固然可以考虑增加抗精神病药的剂量，但加量或许并非最优的策略，因为即便是较高的剂量，抗精神病药的疗效也并不十分理想。从四十多岁开始，女性SSD患者即应被视为复发的高危人群，需要得到更多的关注。

文献索引：Sommer IE, Brand BA, Gangadin S, Tanskanen A, Tiihonen J, Taipale H. Women with Schizophrenia-Spectrum Disorders After Menopause: A Vulnerable Group for Relapse. Schizophr Bull. 2022 Oct 5:sbac139. doi: 10.1093/schbul/sbac139. Epub ahead of print. PMID: 36198044.