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嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液肿瘤治疗中疗效显著，为血液肿瘤患者带来了新希望，但CAR-T疗法仍存在着脱靶效应、细胞因子释放综合症（CRS）等问题。自然杀伤（NK）细胞是固有免疫系统的组成部分，在肿瘤治疗中能以非特异性方式杀死肿瘤细胞。在嵌合抗原受体修饰的细胞疗法研究中，NK细胞因其无需预先致敏且不会导致移植物抗宿主病，而受到越来越多的关注，并且在血液肿瘤治疗领域取得了显著进展。2022年中国血液病大会上，四川大学华西医院刘霆教授以“异基因NK细胞产品在血液肿瘤中的应用”为题，从以下两个方面介绍了NK细胞的治疗成果。

NK细胞治疗血液肿瘤的优势

NK细胞是人体固有免疫的重要组成部分，是第一个被鉴定为先天性淋巴细胞（ILC）的亚型，具有免疫防御、免疫自稳、免疫监视和免疫调节的功能。与T细胞相比，NK细胞有三大特点：①启动时间快，几乎所有肿瘤细胞会先受到NK细胞的攻击；②免疫系统的“前线“，能够启动整个免疫系统的防御和杀伤功能；③不受细胞表面MHC的限制，具有广谱抗肿瘤作用。NK细胞的广谱抗肿瘤作用依赖于直接分泌的穿孔素和多种细胞因子、细胞表面CD16介导的ADCC效应以及细胞表面的肿瘤坏死因子（TNF）超家族FAS/FASL的相互作用。

对比CAR-T细胞疗法，CAR-NK细胞疗法有那些优势呢？刘霆教授讲解到，CAR-NK细胞疗法的移植物抗宿主病（GVHD）发生率低，移植物抗肿瘤（GVT）效应强，且来源广，价格低。

异基因NK细胞在血液肿瘤中的应用

急性髓系白血病领域

2017年，NK细胞治疗最早的临床试验结果公布于BLOOD杂志。该试验探索了供者来源NK细胞在13例高危且单倍体移植后的急性髓系白血病（AML）患者中的临床疗效，结果表明供者NK细胞输注能显著减低慢性GVHD的发生率，降低AML复发率，延长总生存期（OS），并且不影响移植后粒细胞、血小板的重建过程。北京大学人民医院黄晓军教授团队于2020年EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY杂志公布了一项单倍型NK细胞产品在不适合移植的AML患者中的疗效结果，研究表明NK细胞能够延长这类AML患者的无病生存期（EFS）和OS。2022年BLOOD杂志的一项基础研究表明，免疫检查点抑制剂能够增强NK细胞对AML细胞的杀伤作用；该基础研究的数据结果能够支持NK细胞联合免疫检查点抑制剂在AML未来治疗中的探索。

淋巴瘤领域

GDA-201试验（NCT05296525）的研究结果于2019年发表于BLOOD杂志，该试验探索了利妥昔单抗序贯NK细胞产品在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的疗效。纳入的19例患者中，13例（68%）达到完全缓解（CR），1例达到部分缓解（PR），总缓解率（ORR）达到74%；中位缓解持续时间（DOR）为16个月，两年OS率为78%。刘霆教授表示靶向CD16和CD30双特异性衔接抗体的NK细胞产品在淋巴瘤领域也取得了显著进展，在复发难治性CD30+淋巴瘤患者的1期试验中，ORR达到89%，CR率和PR率分别为53%和37%；在2期临床实验中，13例患者ORR达到100%，8例为CR，5例为PR。此外，CAR-NK细胞疗法在淋巴瘤领域也取得了显著进展。2020年新英格兰杂志公布了一项CAR-NK细胞疗用于CD19+淋巴瘤患者的疗效结果，纳入的11例患者中，8例达到缓解，其中7例为CR；且在该试验中，CAR-NK疗法显效迅速，输注后所有剂量水平均在30天内观察到临床疗效，且无特殊不良事件。

小结

刘霆教授总结道，NK细胞产品具有来源广、适应症广、安全性高和肿瘤杀伤机制多样、不诱发细胞因子风暴且不易产生长期毒性的优势，在多种血液肿瘤中均取得了显著疗效。目前，四川大学华西医院在NK细胞治疗的探索中也取得显著进展，刘霆教授团队已筛选出了4种对NK细胞有促增殖作用的去乙酰化酶抑制剂，并获得了体外无滋养细胞规模化扩增NK细胞的专利；初步数据表明供者NK细胞输注能够延长异基因造血干细胞移植后患者的生存时间，降低急性GVHD的发生率。总之，希望未来NK细胞产品能够为血液肿瘤患者提供更好更优的治疗选择。

刘霆教授

教授、博士生导师

四川大学华西医院血液病研究所所长

四川省卫生计生首席专家（血液病学）

四川省学术技术带头人

国务院特殊津贴获得者

中国医师协会血液医师分会副会长

中国CSCO抗白血病联盟副主任委员

中国医药教育学会造血千细胞移植和细胞治疗专委会副主任委员

中国康复医学会血液分会副主任委员

中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委

中国免疫学会血液分会常委

中国实验血液学学会委员

四川省医师协会血液科医师分会会长