随着医疗科技的创新发展，结直肠癌领域的新药/新疗法“百花齐放”，尤其是靶向治疗、免疫治疗的相继问世，掀起了结直肠癌治疗新一轮的“医学革命”。在刚刚落下帷幕的2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，多项结直肠癌研究成果闪耀国际，并引发学界广泛关注。对此，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心陈功教授点评结直肠癌领域的重要新进展。

专家简介

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陈功教授

中山大学肿瘤防治中心

主任医师，博士研究生导师，结直肠科副主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长

常务理事亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长

2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员.

广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员

2019年第三届“国之名医.优秀风范”获得者

中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员

CSCO结直肠癌专委会常委

CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人

CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员

胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员

中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员

中国研究型医院协会肿瘤MDT专委会副主任委员

国际肝胆胰协会转移性肝癌专委会副主任委员

中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员

美国临床肿瘤学会（ASCO ）会员

广东省大肠癌专业委员会常委

欧洲肿瘤学会（ESMO）会员

在探索中不断前行：腹腔热灌注化疗（HIPEC）辅助治疗改善局晚期结肠癌的治疗结局

陈功教授：局部晚期结肠癌（T4期，pT4）被视为一种高危状态，可发展为异时性腹膜癌。陈教授介绍，由于大多数结直肠癌腹膜转移患者预后极差，因此筛选高危患者并早期干预，减少腹膜转移的发生，以及选择对腹膜转移的敏感药物，探索综合治疗模式，提高结直肠癌腹膜转移的治疗效果至关重要。

数据显示，约25%的pT4结肠癌患者在手术切除后3年内发生腹膜转移，因此pT4结肠癌的防治逐渐被重视1,2。有研究发现，HIPEC对预防和治疗恶性肿瘤的腹膜种植转移具有独特疗效。2019年，荷兰学者通过COLOPEC研究在T4期患者中进行了奥沙利铂辅助HIPEC治疗的尝试。尽管COLOPEC研究结果为阴性，但近些年来，许多学者仍在探索HIPEC对于结直肠癌患者的治疗意义1。今年ESMO会议上报道了一项HIPEC辅助治疗局部晚期结肠癌的随机III期研究——HIPECT4研究结果。在该研究中，纳入的患者为术前诊断为原发性局部晚期结肠癌（cT4NxM0），被随机（1:1）分配到手术组或手术联合HIPEC组（丝裂霉素C 30mg/m2，60分钟），随后行全身性辅助化疗。结果发现，与单纯手术相比，在完整的手术切除基础上加用丝裂霉素C 腹腔热灌注化疗可提高局部控制率。这种获益在pT4结肠癌亚组患者中更加明显2。因此，HIPECT4研究具有较大的临床意义。

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图1 HIPECT4研究结果（总体与pT4亚组的局部控制率）

陈教授指出，HIPECT4研究能够获得与2019年COLOPEC研究截然不同的结果，很重要的一个原因就是COLOPEC研究采用的药物为1次30min的大剂量奥沙利铂，由于该药的腹腔刺激等不良反应，使得HIPEC给药时间相对较短，影响了治疗疗效。而HIPECT4研究采用的是丝裂霉素C，毒性通常是可控的，其良好的耐受性使得患者在接受完整的手术切除后一周便完成了HIPEC辅助治疗。另外，HIPEC在原发肿瘤切除术后应尽早开始，尽量在1周内完成，而COLOPEC研究在术后5~8周后才进行HIPEC治疗，在时间上可能也并不合理。

打破“不可成药”魔咒，KRAS靶点取得新进展

陈功教授：陈教授介绍，KRAS基因是第一个使结直肠癌实现精准治疗的基因。在结直肠癌中KRAS突变率约占45%，其中多为KRAS G12D、G12V、G13D突变，KRAS G12C突变约占整体结直肠癌患者的3%左右。有研究发现，KRAS基因突变与肿瘤复发及转移有显著关系，但KRAS基因突变患者对EGFR抗体西妥昔单抗联合或单药治疗效果差且容易耐药。国内外结直肠癌指南提出，只对KRAS基因野生型患者推荐接受EGFR抑制剂治疗。虽然该靶点对于肿瘤患者而言是致命的，但由于其分子大、表面相对平滑，且KRAS对核苷酸GTP亲和力极强，药物很难与GTP竞争，难以结合KRAS蛋白并抑制其活性，自KRAS发现后的几十年间，全球始终没有针对性的靶向药成功上市，由此KRAS被誉为“臭名昭著”的“不可成药”靶点3,4。

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图2 KRAS通路相关机制

近年来，随着越来越多研究的不断深入，KRAS G12C抑制剂应运而生。在今年ESMO大会上，有多项针对结直肠癌中KRAS的研究（如adagrasib+西妥昔单抗、sotorasib+帕尼单抗）进一步为预后不佳的KRAS G12C突变晚期患者扩大了治疗选择。其中，KRYSTAL-1研究评估了Adagrasib对KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者的有效性和安全性，结直肠癌队列包括 Adagrasib单药治疗组和Adagrasib 联合西妥昔单抗治疗组，入组患者为先前治疗过的结直肠癌患者。结果显示，Adagrasib单药治疗组客观缓解率（ORR）为19%；Adagrasib 联合西妥昔单抗治疗组ORR达到46%。另一项Sotorasib+帕尼单抗治疗难治的KRAS G12C突变mCRC患者的疗效同样令人鼓舞5,6。尽管KRAS G12C突变结直肠癌相关研究的样本量较为有限，但这些研究结果仍给患者带来了生命的希望，期待未来更多数据的披露。

合理布局，优化序贯：FRESCO-2研究有望改写结直肠癌后线治疗格局

陈功教授：陈教授介绍，在2022年ESMO大会上，FRESCO研究的“国际版”FRESCO-2研究引发学界关注。该研究纳入了来自美国、欧洲、日本等更多国家患者，人群更加丰富和多样化。该研究不仅验证了呋喹替尼在接受过瑞戈非尼和/或TAS-102后的四线及后线的研究有效性和安全性，还分析了临床医生所关注的前线用药是否会影响呋喹替尼疗效7。

在FRESCO-2研究中，纳入的患者既往接受过瑞戈非尼或/和TAS-102治疗，其中有48%的患者在前线接受了瑞戈非尼治疗。数据显示，呋喹替尼用于瑞戈非尼和/或TAS-102经治的晚期结直肠癌四线及以上治疗，中位OS为7.4个月，相比安慰剂组显著延长了2.6个月；中位PFS为3.7个月, 相比安慰剂组显著延长1.9个月，OS与PFS均达到了具有统计学意义和临床意义的延长，说明呋喹替尼可能具有较强的抗肿瘤活性。亚组数据提示：既往使用过瑞戈非尼治疗，再用呋喹替尼治疗后，不会影响呋喹替尼疗效，患者死亡和疾病进展风险降低更多，患者生存获益更大7。这说明治疗线越长，患者生存期越长。

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图3 前线瑞戈非尼经治患者 vs 未使用瑞戈非尼患者后线使用呋喹替尼的生存结局

陈教授指出，目前可用于结直肠癌治疗的药物众多，如何排兵布阵是值得思考的问题。尤其是三线治疗在转移性结直肠癌全程管理过程中，需要起到承前启后的关键作用。针对mCRC三线治疗中，如何个性化选择，陈教授分享了自己的观点：如果有明确治疗靶点，如MSI-H，通常首选免疫治疗；BRAF突变、HER2扩增等通常会优先考虑对患者进行精准的个性化治疗。对于目前的标准三线治疗布局，临床医生在治疗选择上，除了考虑毒性、药物可及性、医保、后续治疗等，还会考虑既往用药情况等，从结直肠癌整体治疗过程进行综合评估，进而为患者选择最佳治疗方案。如非肝转移MSS型结直肠癌末线治疗施行免疫治疗，可考虑REGONIVO模式治疗（瑞戈非尼+PD-1抑制剂），对于肝转移MSS型肠癌免疫治疗，仍需更多探索。

精准治疗新方向——MRD检测势在必行

陈功教授：可切除II-III期结直肠癌患者尽管术后接受了辅助化疗，仍有部分患者会出现复发。对此，陈教授强调，找到能预测复发风险、筛选辅助治疗获益人群的生物标志物至关重要。近年来，分子检测技术的开展使NGS在肿瘤个性化精准治疗中占据着重要的地位，但随着未知靶点的逐渐减少，NGS或许“天下已定”。目前，越来越多的临床试验证实，ctDNA MRD检测对于预测复发和指导治疗具有广阔的应用前景及重要的潜在价值。

今年ESMO大会上公布了DYNAMIC研究最新结果，该研究对ctDNA指导治疗的亚组进行探索性分析，进一步剖析了ctDNA动态监测、癌胚抗原（CEA）水平与肿瘤复发的相关性。结果显示，对于II期结肠癌患者，ctDNA分析对预测远端复发比局部复发更敏感。多数的术后ctDNA阳性患者可以通过辅助化疗实现ctDNA的清除，并表现为积极的预后结果。此外，另一项真实世界的研究结果在一定程度上验证了DYNAMIC研究结果，进一步证实结直肠癌患者术后MRD状态可以用于识别早期复发风险，其有助于及时做出治疗决策调整（如在现有治疗方案的基础上“做加法”或“做减法”），以最终改善患者的预后8，9。

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图4 术后ctDNA阳性与无复发生存率较短显著相关

陈教授总结道，ctDNA检测对于筛选能从辅助化疗中获益的高风险患者具有重要价值。今后，希望更多临床试验去验证基于ctDNA的MRD对结直肠癌辅助治疗决策的指导意义，为实现患者最佳治疗方案调整提供帮助，同时也期待更多新型分子标志物在未来取代传统检查（如CT等影像学检查），从而使患者减少辐射、为国家节约资源。

参考文献：

1. 雷子颖, 关天培, 罗嘉莉, 等. 局部进展期结直肠癌原发肿瘤切除术后5~8周行腹腔热灌注化疗的合理性——基于COLOPEC研究的思考 [J] . 中华胃肠外科杂志,2019,22 (12): 1115-1117.

2. Arjona-Sanchez A, Cano-Osuna MT, Gutierrez A, et al. Adjuvant hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in locally advanced colon cancer (HIPECT4): A randomized phase III study .2022 ESMO abstract 314O.

3. Saeed O, Lopez-Beltran A, Fisher KW，et al. RAS genes in colorectal carcinoma: pathogenesis, testing guidelines and treatment implications. J Clin Pathol. 2019 Feb;72(2):135-139.

4. 丁莉,韩义明,郑杰,等.结直肠癌中 KRAS 基因突变及意义. 临床与实验病理学杂志.2016,32(10):1156-1159.

5. Kuboki Y, Yaeger R, Fakih MG, et al. Sotorasib in combination with panitumumab in refractory KRAS G12C-mutated colorectal cancer: Safety and efficacy for phase Ib full expansion cohort .2022 ESMO abstract 315O.

6. Klempner SJ, Weiss J, Pelster M, et al.KRYSTAL-1: Updated efficacy and safety of adagrasib (MRTX849) with or without cetuximab in patients with advanced colorectal cancer (CRC) harboring a KRASG12C mutation .2022 ESMO abstract LBA24.

7. Dasari NA, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, et al. LBA25 FRESCO-2: A global phase III multiregional clinical trial （MRCT） evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1391-S1392.

8. Tie J,Cohen J, Lahouel K, et al. Circulating tumour DNA (ctDNA) dynamics, CEA and sites of recurrence for the randomised DYNAMIC study: Adjuvant chemotherapy (ACT) guided by ctDNA analysis in stage II colon cancer (CC).2022 ESMO abstract 318O.

9. Cohen SA, Kasi PM, Aushev VN, et al. Real-world monitoring of circulating tumor DNA reliably predicts cancer recurrence in patients with resected stages I-III colorectal cancer. 2022 ESMO abstract 319O.