[[[expert-person]]]

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于老年，目前仍无法治愈¹。近年来，新药的应用显著改善了MM患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），但仍有部分患者无法从标准方案中受益。因此，高效低毒的新型药物的探索成为目前的MM治疗的热点话题。

塞利尼索（商品名：希维奥^®）是全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂，已在多项临床研究中表现出良好的抗肿瘤活性及安全性，于2021年12月被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发/难治性（R/R）MM，为MM患者带来了新选择。值此之际，医脉通诚邀河南省肿瘤医院房佰俊教授接受采访，结合临床经验，分享MM的治疗新进展及用药经验，以飨读者。

房.jpg

房佰俊教授

河南省肿瘤医院

主任医师, 医学博士, 博士生导师

国务院政府特殊津贴专家

新世纪百千万人才工程国家级人选

中原千人计划科技创新领军人才

河南省高层次（B类）人才

河南省骨髓瘤基础与临床创新团队学术带头人

中国医药教育协会骨髓瘤分会主任委员

河南省医学会血液病学分会候任主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会常委

中国医药质量管理协会细胞治疗与研究专委会常委

中国医师协会骨髓瘤专业委员会委员

中华医学会血液学分会骨髓瘤学组委员

中国医师协会整合血液病学专业委员会委员

中国多发性骨髓瘤研究联盟委员

中国抗癌协会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员

河南省骨髓瘤专业委员会主委

河南省医师协会血液科医师分会副会长

河南省实验血液学专业委员会副主委

医脉通：首先能否请您介绍一下目前MM的治疗策略，以及MM患者未被满足的治疗需求？

房佰俊教授：近15年来，随着新药的不断涌现及治疗手段的多样化发展，我国MM整体治疗策略已发生了翻天覆地的变化。

具体而言，对于新诊断MM患者，在治疗方案上，首选VRd方案，并在此基础上针对患者不同情况进行方案上的进一步调整和优化。如果患者相对年轻且体能状态良好，推荐在诱导治疗后行自体造血干细胞移植（ASCT），随后进行巩固和维持治疗；如果患者年龄偏大或体能状态不佳，则应根据患者具体情况决定是否行ASCT，当不进行ASCT时，后续的巩固及维持治疗时间可能需要适当加长，以延长患者生存。

随着新药时代的到来，对于首次复发MM患者，国内的治疗方案日益增多，具体方案的选择上可以结合患者自身情况（例如是否存在高危细胞遗传学因素、是否存在髓外病变）、既往治疗方案、疗程、移植情况及疗效等综合考虑。对于多线复发MM患者，推荐入组临床试验。此外，在治疗方案选择上，推荐新药及新型治疗方案，例如核输出蛋白1（XPO1）抑制剂塞利尼索。

MM是一类不可治愈的疾病，其治疗目标是尽可能延长MM患者生存期，尽管新药时代的到来改善了患者的生存，但目前仍存在着一些未被满足的治疗需求。对于一些中高危MM患者例如伴髓外软组织浆细胞瘤、继发浆细胞白血病患者等，其中位生存期不超过2年且预后不良，此类患者亟需有效低毒的新药或治疗方案以延长其生存。相信通过对MM发生发展及其药物耐药本质的深入认识与探索及新药的不断研发与应用，将为MM患者带来更多有效新选择。

V：硼替佐米；R：来那度胺；d：地塞米松。

医脉通：随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善，MM患者的预后显著改善，能否请您分享一下MM新的治疗进展，以及您在临床上采用哪些新的治疗策略，具体情况如何？

房佰俊教授：近年来，MM领域不断涌现出令人惊喜的治疗进展，主要集中于两个方面：

一方面是新药的问世，随着基础及临床研究的发展，对MM发病机制认识的不断深入，多类新药崭露头角，从蛋白酶体抑制剂（例如硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米）、免疫调节剂（例如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺）到抗CD38单抗（例如达雷妥尤单抗），再到新型小分子靶向药物例如XPO1抑制剂塞利尼索。以上新药的出现及应用使得MM整体治疗水平得以显著提升。

另一方面是对“老药”的新用，即通过对既往药物药性的深入挖掘，根据患者情况（包括体能状态，原发疾病生物学特性等）适当对选择的“老药”（例如MP方案、去甲基化药物等）做进一步优化，并选择合适的新药与其联用，发挥疗效的同时也让更多患者的经济负担得以缓解。

基于河南MM诊疗现状，目前在临床上采用的治疗策略除了上述新药或老药新用方案外，新药的联合例如塞利尼索联合硼替佐米或塞利尼索联合泊马度胺等方案均在临床中取得了良好的疗效。

M：美法仑；P：泼尼松。

医脉通：塞利尼索是全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂，与多种化疗、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体等药物作用机制不重叠且具有协同性，能否请您给我们分享一下含塞利尼索的联合方案的相关研究结果？

房佰俊教授：塞利尼索的出现为多线复发的难治性MM患者提供了全新治疗利器，在临床研究方面，STORM是一项多中心、开放标签、单臂IIb期临床试验²，旨在探索既往接受过多线治疗且五药暴露、三药难治患者接受Xd方案的疗效及安全性，研究结果显示，患者中位既往接受治疗线数为7，经Xd方案治疗后，患者总缓解率（ORR）为26%，临床获益率为39%，简单的两药联合方案为多线复发且多药难治的MM患者带来了全新治疗选择。基于此研究的良好结果，中国也启动了MARCH桥接试验³，以验证Xd方案对中国R/R MM患者的疗效及安全性，结果显示，82例患者的ORR为29.3%，且随着治疗持续时间的延长，患者获得更深缓解（见图1），在安全性方面与STORM研究结果相似，进一步佐证了Xd方案的良好临床应用前景。

图1 基于治疗持续时间的患者缓解情况

BOSTON是一项随机对照、全球多中心的III期临床试验⁴，旨在评估相较于Vd方案，XVd三药联合方案在MM患者中的有效性，研究表明，接受XVd方案较接受Vd方案的患者，具有更长的中位PFS（分别为13.93个月和9.46个月）和更高的ORR（分别为76.4%和62.3%）（见图2）。此外，MM伴髓外病变往往提示患者预后不良，其中位生存期较短，一般不超过2年，且目前对于此类患者的治疗尚缺乏最佳方案。塞利尼索的出现有望扭转这一困局，在STORM试验的27例基线伴髓外浆细胞瘤患者的亚组⁵中，16例患者可进行髓外病灶评估，其中5例患者髓外浆细胞瘤消失，2例患者肿瘤缩小，2例患者肿瘤代谢降低，由此可见，塞利尼索治疗此类患者具有显著的临床获益，是其治疗MM的又一亮点。

图2 BOSTON研究患者PFS情况

另一项经典研究STOMP是一项塞利尼索联合基础方案（XVd/XRd/XPd/XKd/XDd）治疗MM患者的Ib/II期临床研究，就目前已更新的数据而言，塞利尼索联合治疗方案具有可观的疗效及安全性。除了以上经典的临床研究以外，本中心自2017年起也参与了多项塞利尼索国际或国内的多中心研究，随着临床结果的不断更新以及临床经验、用药体会的不断积累，不断验证了塞利尼索联合多种药物（例如泊马度胺、硼替佐米等）均具有值得期待的疗效及可耐受的安全性。

X：塞利尼索；P：泊马度胺；K：卡非佐米；D：达雷妥尤单抗

医脉通：对疾病发病机制的深入探索及多种新药的涌现，使得MM治疗迈向了新时代。能否请您从真实世界的角度给我们分享一下您的用药经验？

房佰俊教授：基于多项国内外多中心临床研究结果，本中心对新药也不断进行着用药经验的探索与积累。自2017年起，使用新药联合方案例如Xd方案等治疗了近70余例患者。在对塞利尼索联合方案用药剂量的探索中发现，我国患者与国外患者用药剂量存在差异。按照国外研究的用药剂量、频率及治疗周期，例如Xd方案，给予患者X：80mg，每周2次，d：20mg，每周2次，在2个疗程后，部分中国患者出现骨髓抑制情况，需要停药等待情况好转后继续用药，对总体疗效产生了不良影响。基于此类情况及本中心对药物剂量的不断探索后，将塞利尼索用药剂量锁定为60mg至 80mg，根据与不同药物的不同联合方案并结合患者整体情况（例如心脏/肾脏功能、既往用药骨髓抑制/不良反应情况、并发症、经济情况等），对塞利尼索的使用剂量及联用药物进行调整和方案优化。

经过不断探索及剂量调整后，在真实世界的用药中，当塞利尼索联合泊马度胺时，本中心一般单次给予塞利尼索60mg，每周1-2次；当塞利尼索联合硼替佐米时，一般单次给予塞利尼索60mg，每周2次；当塞利尼索联合抗CD38单抗时，一般单次给予塞利尼索80mg，每周1-2次；该用药剂量在保障了塞利尼索联合方案的良好疗效同时，也降低了不良反应的发生率。

新药时代的到来，临床医生应基于患者具体情况并结合药物特点，帮助患者找到其最适合的个性化、精准化治疗方案，并通过患者病情的变化，不断细化调整用药方案，在保障患者疗效的同时，对不良反应进行积极监测及处理，提升患者依从性，造福更多MM患者。

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

2020年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索治疗三线及以上弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索还获得多国批准，用于治疗复发难治性DLBCL患者。

文章内容仅限医疗卫生专业人士学术交流使用，如为非医疗卫生专业人士请主动退出浏览与阅读，否则由此产生的相关风险与后果应自行承担。

参考文献：

[1] 2022 CSCO恶性血液病诊疗指南.

[2] Chari A, et al. Oral selinexor-dexamethasone for triple-class refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2019;381:727–738.

[3] Lugui Qiu,et al.Selinexor plus low-dose dexamethasone in Chinese patients with relapsed/ refractory multiple myeloma previously treated with an immunomodulatory agent and a proteasome inhibitor (MARCH): a phase II, single-arm study.BMC Med . 2022 Apr 5;20(1):108.

[4] Grosicki S, et al. Once-per-week selinexor, bortezomib, and dexamethasone versus twice-per-week bortezomib and dexamethasone in patients with multiple myeloma (BOSTON): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2020 Nov 14;396(10262):1563-1573.

[5] Andrew J. et al. ,Response to Therapy and the Effectiveness of Treatment with Selinexor and Dexamethasone in Patients with Penta-Exposed Triple-Class Refractory Myeloma Who Had Plasmacytomas,Blood,Volume 134, Supplement 1,2019,Page 3140.