高血压患者往往需要长期使用降压药物来控制血压。研究显示，收缩压每降低10 mmHg，患者的全因死亡率降低13%，主要不良心血管事件、冠心病、卒中和心力衰竭风险分别降低20%、17%、27%和28%。然而，在接受治疗的人群中，只有约1/5的人血压控制良好，药物依从性差成为血压未达标的主要原因之一。

如何解决高血压患者治疗依从性差的问题呢？一种新的治疗方法可能改变这一现状。小干扰RNA（siRNA）药物的半衰期较长，引起了研究者的极大兴趣。这些小分子在治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性等罕见疾病方面已经显示出了它们的价值。最近，使用PCSK9抑制剂Inclisiran治疗高胆固醇血症已被证明有效。一项2期临床试验正在探讨新型siRNA药物——Zilebesiran在治疗高血压方面的益处。

了解Zilebesiran

Zilebesiran是双链RNA，其中一条链连接到一种糖，N-乙酰半乳糖胺（GalNAc），可以保护这些非常脆弱的siRNA，并且在肝脏中具有很强的亲和力；另一条链与RNA特定区域结合，靶向肝脏中的血管紧张素原减少其合成，抑制血管紧张素I和II的产生，从而产生降压作用。

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）是目前临床中常用的肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂。长期使用这两类药物可能会导致肾素水平代偿性升高，发生RAS逃逸现象。据推测，siRNA治疗几乎完全消耗血管紧张素原，可以防止RAS逃逸，即使肾素水平代偿性升高，也会更有效地抑制RAS，发挥长期血压控制作用。

这类药物一旦与RNA诱导的沉默复合物（RISC）结合，就会免受核酸酶降解，诱导目标信使RNA（例如血管紧张素原信使RNA）循环和重复降解，从而延长其生化及临床效果。此外，最近的证据表明，GalNAc-siRNA在酸性细胞内区室（如肝内体）中的积累和稳定性是其延长作用的主要因素，单次皮下注射后可储存数月。

持久的疗效

1期试验结果显示，Zilebesiran具有非常强大的长期疗效，单次皮下注射800mg后6个月，循环血管紧张素原水平降低幅度超过90%，降低的峰值出现在大约3周以后。研究中还观察到血压持续下降，24小时动脉血压监测显示，单次注射800mg后8周，患者收缩压降低幅度超过15 mmHg。

Zilebesiran的耐受性也很好，在注射部位仅有轻度至中度的反应，无严重的治疗相关不良事件，无低血压，无肾或肝功能的显著变化。

Zilebesiran对血压的影响是持续的，可减少降压药物的使用。siRNA疗法的这种长时间作用可以转化为更好的24小时血压控制，从而改善心血管预后。然而，干扰RNA作用缓慢，这意味着Zilebesiran不适用于高血压急症患者的初始治疗或者作为唯一的治疗药物。事实上，它会在很长一段时间内阻断肾素-血管紧张素系统，这也提出了如何逆转低血压的问题。令人鼓舞的是，Alnylam公司已经研制出了一种逆转剂，它是一种GalNac偶联的单链高亲和力寡核苷酸，与Zilebesiran链互补，可在24小时内有效逆转siRNA活性。

2期试验正在进行

Zilebesiran用于未服用降压药物的轻中度高血压患者的2期KARDIA-1试验正在进行中。KARDIA-1试验是一项双盲、安慰剂对照试验，纳入375例患者，四个Zilebesiran组的用药剂量分别为150mg 2次/年、300mg 2次/年、600mg 2次/年、300mg 1次/3月。

KARDIA-2试验纳入800例血压未得到控制的患者，最初的开放标签导入期为4周，使用吲达帕胺/氨氯地平/奥美沙坦，随后进行为期6个月的双盲安慰剂对照研究，然后进行长达12个月的开放标签扩展研究。双盲期的第一天使用Zilebesiran 600 mg，开放标签延长期每6个月用药一次。

未来，2期临床试验完成后，Zilebesiran能否降低心血管事件发生率和死亡率还有待观察。

附表其他高血压新疗法

文献索引：

1. Priyanga Ranasinghe, Melisande L. Addison, David J. Webb. Small Interfering RNA Therapeutics in Hypertension: A Viewpoint on Vasopressor and Vasopressor‐Sparing Strategies for Counteracting Blood Pressure Lowering by Angiotensinogen–Targeting Small Interfering RNA. Journal of the American Heart Association. 2022; 11: e027694.

2. Can siRNA Improve Compliance in Patients With Hypertension? Medscape. January 13, 2023.