中国国家药监局（NMPA）近期批准博锐生物的新型抗CD20单抗泽贝妥单抗注射液（商品名：安瑞昔）的上市，获批适用于CD20阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指性（DLBCL，NOS）成人患者。泽贝妥单抗头对头III期临床研究在我国累计有43家中心参与，一共招募了483例DLBCL患者随机接受泽贝妥单抗（Hi）-CHOP或R-CHOP治疗，研究结果显示，相比于R-CHOP方案，Hi-CHOP方案治疗DLBCL的完全缓解（CR）率显著更优（85.66% vs 77.34%，P=0.0378）。7月2日博锐生物淋巴瘤高峰论坛暨安瑞昔上市会召开，会议特邀诸多血液领域专家汇聚一堂，进一步解读安瑞昔的研究数据，精彩内容如下：

第一篇章六“安”征途，不破不立

内容摘要：

博锐生物是一家具备全方位研发、生产及产业化能力的创新型生物制药企业，已上市多款创新免疫或肿瘤药物。此次上市的泽贝妥单抗是自主研发的新型靶向CD20单克隆抗体，它能与B细胞表面CD20抗原特异性结合，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）等，快速、彻底、持久并可逆地清除B细胞，是博锐生物在抗肿瘤药物领域的新突破。目前博锐生物有多款单抗、双抗及ADC抗肿瘤药物在研发中，期待未来为更多肿瘤患者带来治疗希望。

讨论问题：

淋巴瘤领域靶向CD20的单双抗，三抗及CAR-T疗法等研究近些年层出不穷，可见CD20靶点依然火热，如博锐生物BR110（首个抗CD3/CD19/CD20三特异性T细胞结合抗体）也已获批临床。站在临床治疗角度，您如何看待CD20这个“老而弥新”的靶点？

大咖观点：

淋巴瘤有诸多的致病因素，如表面抗体的表达、信号传导通路异常等，需进一步探究疾病驱动基因，利用相应的药物治疗。对B细胞疾病来讲，CD20是经典的治疗靶点，但在治疗药物上有很多创新，包括单抗、双抗、三抗、CAR-T等。未来对于CD20相关药物需探索更多联合的可能性，博锐生物有非常丰富的产品管线，期待未来这些管线之间的联合，以及和化疗药物或其他的信号通路抑制剂联合，为CD20阳性B细胞淋巴瘤带来更多的治疗选择和更好的生存、预后。

第二篇章愈越往昔，“瑞”意进取

内容摘要：

目前R-CHOP方案为DLBCL标准治疗方案，然而，40%的DLBCL患者在R-CHOP方案治疗后无法治愈。多项R-CHOP+X治疗探索并未实现更多生存获益，多个抗CD20单抗相继上市也无法突破利妥昔单抗在DLBCL领域的疗效天花板。泽贝妥单抗作为创新型生物制剂，相较于利妥昔单抗，具有更强的ADCC活性、更大的分布容积以及更持久的B细胞清除作用，有望在DLBCL领域超越利妥昔单抗。泽贝妥单抗头对头III期临床研究在我国累计有43家中心参与，一共招募了483例DLBCL患者以2:1的比例随机接受Hi-CHOP或R-CHOP治疗，研究结果显示，相比于R-CHOP方案，Hi-CHOP方案治疗DLBCL的完全缓解（CR）率显著更优（85.66% vs 77.34%，P=0.0378），无进展生存（PFS）率（3年PFS率78.03% vs 70.90%）和总生存（OS）率（3年OS率87.70% vs 83.14%）更高，Hi-CHOP组疾病进展、复发、死亡风险较R-CHOP组降低33%。

特别对于GCB亚型患者，Hi-CHOP方案的CR率、无事件生存（EFS）率和OS率显著优于R-CHOP方案。同时，Hi-CHOP方案的安全性与R-CHOP方案无显著差异，可作为DLBCL的一线治疗新选择。

*R-CHOP：利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松；Hi-CHOP：泽贝妥单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松。

讨论问题：

40%DLBCL患者在R-CHOP方案治疗后无法治愈，您认为应该如何突破R-CHOP方案的治疗瓶颈？是升级R还是+X？

泽贝妥单抗除了联合CHOP方案，您认为还有哪些值得探索的联合方案？

大咖观点：

为改善R-CHOP疗效，无论是升级R还是+X都值得进一步探索。泽贝妥单抗作为创新药，显示出优于传统抗CD20单抗利妥昔单抗的疗效，这是R方面的升级，此外可以考虑再联合BTK抑制剂、免疫调节剂及其他小分子药物。药物在临床的应用除了疗效和安全性，价格也是非常重要的影响因素，期待泽贝妥单抗以优效、安全、亲民的价格成为DLBCL患者治疗的有力武器，也期待今后进行更多的临床研究，总结出更多研究数据，进一步发掘临床治疗优势，惠及更多患者。

第三篇章今昔何“昔”，未来可期

内容摘要：

国内淋巴瘤患者使用抗CD20单抗为基础的方案治疗比例高，仍有相当部分淋巴瘤患者对抗CD20单抗应答不佳，药物抵抗不容忽视。治疗性抗体改造的两个重要方向为提高抗体亲和力及优化抗体效应功能，研究者通过差异化改造抗原结合表位，提高泽贝妥单抗的亲和力，并使其去岩藻糖比例约为利妥昔单抗的3倍，增强了ADCC活性。

最终药代动力学研究结果显示泽贝妥单抗375mg/m²剂量下多次给药后，受试者的体内血药浓度显著低于同剂量利妥昔单抗，分布容积约为同剂量利妥昔单抗的2倍，意味着药物可能更多地渗透到组织，对肿瘤团块起到更好的抑制作用。药效学研究结果显示泽贝妥单抗能更有效地清除B细胞。

临床研究同样表明，相比利妥昔单抗，泽贝妥单抗CR率更高，PFS和OS有更优的趋势。但临床试验入组患者数相对有限，需要上市后更多大样本临床研究和真实世界研究的数据作为支撑。泽贝妥单抗作为国产抗CD20新药，未来将探索更多的适应症，有望成为我国淋巴瘤患者的优效治疗选择。

讨论问题：

药物的研发需要在哪些分子结构上进行设计？

新药相关的临床研究进行研究设计时，需要关注哪些方面？

大咖观点：

生物类似药较小分子药物制备难度更大，不仅需分子结构一致，更重要的是一级结构，二级结构，甚至四级结构都要进行高水平设计。此外新药的临床研究或前瞻性研究需要关注血药浓度及其与疗效和安全性之间的关系、个体化之间血药浓度差异、基因代谢的差异、肝肾功能的影响等因素，可加深对新药的正确认识和使用。为获得更加理想的抗CD20单抗，药理学家们在结构上做了诸多改进，并进行药理学及临床研究，最终使得泽贝妥单抗在药效学、药代动力学、临床疗效及安全性方面均有望优于利妥昔单抗，使患者生存进一步获益。

大会致词及总结

泽贝妥单抗是沈倍奋院士团队合作研发10余年的精雕细琢之作，虽然药物之间的头对头研究开展不易，但意义就在于可以直接揭示药物之间的优劣：在泽贝妥单抗和利妥昔单抗头对头临床研究中，泽贝妥单抗的CR率显著更优，提高了11%，PFS率、OS率均有更优趋势。专家们表示安瑞昔的上市为淋巴瘤患者提供了更高品质的治疗选择，从而助力我国自主创新的肿瘤免疫领域靶向药物达到新突破，期待博锐管线更多产品与临床合作，为我国乃至全球淋巴瘤患者带来更多生存希望。