近年来，晚期胃癌（AGC）的免疫治疗发展迅速，免疫检查点抑制剂（ICIs）的获批为AGC患者带来了显著的总生存期（OS）延长，但患者的医疗需求仍存在缺口，因此免疫联合治疗逐渐得到了临床的关注，例如ICIs联合化疗、ICIs联合靶向治疗以及双免联合治疗等。近日，Journal for ImmunoTherapy of Cancer（2022 IF：12.469）发表了一项II期研究，对ceralasertib（AZD6738）联合度伐利尤单抗在化疗难治性AGC患者中的安全性和疗效进行了评估，医脉通编辑整理如下。

研究背景

DNA损伤修复（DDR）机制已被证明可影响ICIs的疗效，共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白激酶（ATR）与共济失调毛细血管扩张突变基因（ATM）是DDR的重要调控因子之一，ceralasertib是ATR的选择性抑制剂，既往研究表明，ceralasertib联合化疗在难治性转移性肿瘤中表现出良好的抗肿瘤活性。在此，研究者评估了ceralasertib联合度伐利尤单抗，在既往经治型AGC患者后线治疗中的应用。

研究方法

该研究为开放标签、单中心、非随机、II期试验，旨在评估ceralasertib联合度伐利尤单抗在AGC患者中的疗效和安全性。研究纳入的患者为既往经至少一种化疗方案失败的胃或胃食管交界处腺癌患者，患者ECOG评分为0-1分，且根据RECIST V.1.1标准至少存在一个可测量的病变，研究未排除存在既往抗PD-1或抗PD-L1治疗史的患者。

所有患者首日接受1500 mg度伐利尤单抗，随后在第15-28天接受240 mg ceralasertib，bid的治疗，每28天为一个周期，直至患者疾病进展、毒性不可耐受或撤回知情同意，治疗最多达4周期。研究主要终点为根据RECIST V.1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、OS、安全性和生物标志物探索性分析。

研究结果

自2019年8月至2020年3月，研究共招募31例AGC患者，患者中位年龄为55岁，48.4%的患者既往经过1种方案的治疗，51.6%的患者既往经过≥2种方案的治疗，30例患者表现为微卫星稳定（MSS）状态，1例患者为高度微卫星不稳定（MSI-H）状态，2例患者既往经抗PD-1治疗，方案分别为帕博利珠单抗+XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）和纳武利尤单抗单药，2例患者既往经抗HER2治疗。

主要终点分析

经中位14.1个月的随访后，结果显示，患者ORR为22.6%（95%CI，9.6%-41.1%），均为部分缓解（PR），11例患者实现疾病稳定（SD）。7例PR患者的中位缓解持续时间为5.7个月（95%CI，4.9-6.5），其中3例患者缓解持续时间超过6个月。患者的疾病缓解情况及缓解时间如图1所示。

图1 患者的疾病缓解情况及缓解时间

次要终点分析

患者的DCR为58.1%（95%CI，39.1%-75.5%），其中既往经抗PD-1治疗的两例患者分别实现了PR和SD。如图2所示，患者的中位PFS和中位OS分别为3.0个月（95%CI，2.1-3.9）和6.7个月（95%CI，3.8-9.6）。

图2 患者的PFS和OS

安全性分析

如表1，安全性分析显示，96.8%的患者发生任何级别的不良事件（AE），最常见的AE包括疲劳、恶心、厌食、贫血、血小板减少症和呕吐。74%的患者发生3或4级AE，主要为符合预期的血液学毒性，包括贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症。未发生治疗相关死亡事件，无患者因AE而停用度伐利尤单抗或ceralasertib。

表1 患者AE情况

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探索性分析

针对患者样本所进行的免疫组化显示，具有ATM表达缺失和/或高表达归因于同源修复缺陷（sig.HRD）特征的患者PFS，相较于ATM表达正常和低表达sig.HRD的患者PFS显著增加（5.60个月 vs 1.65个月；HR 0.13；95%CI，0.045-0.39；p=0.0002），如图3所示。

图3.png

图3 不同ATM及sig.HRD表达水平的患者PFS对比

研究结论

该研究显示，ceralasertib联合度伐利尤单抗的耐受性良好，且在MSS型既往经治AGC患者中表现出较好的ORR获益（22.6%），此外探索性生物标志物分析表明，ceralasertib联合治疗可能对具有ATM表达缺失和/或高表达sig.HRD的AGC患者存在更优的获益，ceralasertib联合度伐利尤单抗可能成为AGC患者的潜在治疗选择。

参考文献

Kwon M, Kim G, Kim R, et al. Phase II study of ceralasertib (AZD6738) in combination with durvalumab in patients with advanced gastric cancer. J Immunother Cancer. 2022;10(7):e005041.