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骨髓增生异常综合征（MDS）是具有异质性的恶性干细胞肿瘤，特征包括具有向白血病转化的风险和无效造血。二代测序（NGS）等技术的进步极大促进了研究者对MDS潜在遗传改变的认知。真实世界数据表明，MDS患者总生存期（OS）约为14-17个月，少于20%的患者能达到完全缓解（CR）。在目前众多的III期临床试验中，阿扎胞苷仍是能改善MDS总生存期的药物，中位OS可达24.5个月。但是高危MDS患者仍需要新的阿扎胞苷联合方案以改善远期结局。莫菲特癌症中心的David A. Sallman教授讲解了高危MDS的最新研究进展。

研究进展

在北美协作组（North American Intergroup）的一项II/III期试验—SWOG S1117研究中，纳入的患者随机接受单药阿扎胞苷或阿扎胞苷+来那度胺或阿扎胞苷+vorinostat后，反应率均有改善趋势，组间OS无显著差异。

Pevonedistat是选择性NEDD8活化酶抑制剂，该药联合阿扎胞苷在髓系肿瘤中取得了很好的疗效。一项Pevonedistat联合阿扎胞苷的II期临床试验结果表明，对比单药阿扎胞苷，联合组高危MDS患者的CR率和EFS率显著改善，CR率达到52%；而在III期PANTHER临床试验中，Pevonedistat联合阿扎胞苷未能改善主要终点无事件生存期（EFS）以及高危MDS患者的CR率。David A. Sallman教授讲解道，上述研究为开放标签临床试验，开放标签可能导致组间疗效的差异，并最终影响潜在的药物协同作用。

Magrolimab是一种抗CD47抗体，可阻断CD47与SIRPα的相互作用；已有研究证实，该药物能促进原发AML人细胞系和异种移植模型中的肿瘤细胞被吞噬。2020年EHA大会更新了magrolimab联合阿扎胞苷用于初治高危MDS患者的Ib期试验结果。该研究中，13%的患者伴有TP53突变，联合方案耐受性良好，没有患者因治疗相关不良事件停药；对于疗效结果，客观缓解率（ORR）为91%，包括CR率为42%和骨髓完全缓解率为24%，此外58%患者摆脱了输血依赖，中位OS未达到，6个月OS率为100%。上述结果促使了III期随机双盲临床试验（ENHANCE-1研究；NCT04313881）的开展，对比了magrolimab+阿扎胞苷和阿扎胞苷+安慰剂在初治高危MDS患者（n=520）中的疗效，CR和OS是共同主要终点。

Sabatolimab是靶向TIM-3的新型髓系免疫药物，TIM-3是免疫调节蛋白的一种，表达于免疫细胞和髓系白血病祖细胞，但不表达于正常造血干细胞。2021年ASH大会公布了sabatolimab联合去甲基化药物（HMA）用于高危MDS和AML患者的最新数据。与单药HMA相比，联合组的ORR和CR率分别为57%和20%，无显著改善，但缓解持续时间（DOR）有很好的结果，客观缓解和CR持续时间分别为17个月和19个月，而且包括TP53突变在内的高危MDS患者也取得了很好疗效，DOR为21.5个月。

维奈克拉是口服有效的BCL-2抑制剂，与阿扎胞苷有良好的协同作用，维奈克拉联合阿扎胞苷是AML老年患者的标准方案。出于对高危MDS患者的安全考虑，需要缩短维奈克拉联合阿扎胞苷的用药时间（如14天），但该方案协同作用依然很强，患者ORR和CR率分别达到80%和40%，甚至能达到深度分子缓解。上述数据推动了III期VERONA试验（NCT04401748）的进行，该研究纳入了500例患者，CR和OS为共同主要终点。

David A. Sallman教授表示，既往研究证实TP53突变与MDS患者预后不良相关，伴TP53突变MDS患者的中位OS仅为6-12个月。此外，TP53突变是接受HMA和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）患者OS较差的预测因素，而allo-HSCT是目前唯一公认地能改善MDS的干预疗法。近期研究表明，伴TP53突变MDS患者的原始细胞增多，且与伴TP53突变的AML具有同质性，均预后不良。

APR-246（Eprenetapopt）是一种新型小分子抗癌药物，通过恢复突变无功能的p53活性和扰乱细胞氧化还原平衡来杀伤癌细胞。最近研究表明，APR-246因能增加活性氧成分而有独立于p53的抗癌活性，且能通过铁死亡诱导早期细胞死亡。一项Ib/II期临床试验结果表明，阿扎胞苷联合APR-246的耐受性良好，无剂量限制性毒性事件。一项临床试验（NCT03588078）也报道了类似的数据，也显示出很好的反应率。上述试验结果推动了APR-246联合阿扎胞苷对比单药阿扎胞苷用于伴TP53突变MDS患者的III期临床研究（NCT03745716）。但该试验对照组和联合组的CR率分别为22.4%和33.3%，差异不显著（P=0.13）；生存随访仍在进行中，希望能为疗效差异的分析提供一定的帮助。

magrolimab联合阿扎胞苷在TP53突变的疾病中有显著活性，尽管机制尚不清楚。2020年ASH大会公布了伴TP53突变AML患者的队列数据，在可评估的伴TP53突变AML患者队列中（n=29），CR/CRi率为59%。尽管中位随访时间仅为4.7个月，但中位OS为12.9个月。该数据支持了正在进行的III期开放标签ENHANCE-2临床试验（NCT04778397），该试验探索了阿扎胞苷+magrolimab与阿扎胞苷+维奈克拉在不健康（unfit）AML患者中的疗效，且对比了诱导化疗在fit AML患者中的疗效；非强化化疗组的OS为主要终点。

David A. Sallman教授总结道，尽管阿扎胞苷联合维奈克拉联合可使伴TP53突变AML患者的CR/CRi率提高47%，但这些患者中位缓解持续时间较短，仅为5.6个月，中位OS为7.2个月，与单药HMA的生存数据相似。近期研究表明TP53突变是维奈克拉耐药的主要驱动因素。尽管与伴TP53突变AML有同质性，但仍不清楚维奈克拉联合方案在伴TP53突变的MDS患者中有怎样的疗效。

结论

有关三药联合方案的关键III期临床试验正在进行中，有望为高危MDS患者带来更好的治疗选择。由于伴TP53突变MDS的特殊性，需要进一步开展相关临床试验和基础研究，探索改善这类患者远期预后的治疗方案。

参考文献：

David A. Sallman. 2022 SOHO. EXABS-120-MDS.