在过去几十年中，抗凝剂带来了巨大的临床获益。然而，由于担心出血风险增加，包括直接口服抗凝药（DOAC）在内的各种抗凝药物的使用仍然不尽如人意。研究发现，XI/XIa因子（FXI/FXIa）是提高抗凝精确度的潜在靶点，因为它主要参与血栓形成，在凝血和止血中的作用小得多。抑制FXI/Xia可以防止病理性血栓形成，但在很大程度上保留了患者在出血或创伤时的凝血功能，因此不会显著增加出血风险，是一种很有希望的安全抗凝策略。近日，J Am Coll Cardiol发表的一篇文章回顾和总结了FXI/XIa抑制剂的潜在临床适应证、目前可用的数据以及正在开展的临床试验。

抗凝治疗的困境和希望

口服抗凝剂，包括DOAC和华法林，目前主要用于房颤、肺栓塞或深静脉血栓形成患者，以及作为肝素的替代药物用于骨科手术后患者以预防静脉血栓栓塞（VTE）。DOAC逐渐成为大多数患者的首选抗凝药物。然而，优于担心出血风险增加、肾功能不全以及严重合并症，抗凝药物的使用仍然受到限制。

观察性数据表明，先天性FXI缺乏症患者的栓塞事件发生率较低，而自发性出血的发生率没有增加。根据我们对凝血级联和病理性血栓形成和止血生物学基础的了解，FXI/XIa抑制剂已被确定为一种潜在的新型抗凝药物，可能与较低的出血风险相关。靶向FXI/Xia治疗可以防止病理性血栓形成，但仍然允许组织因子途径保持功能，从而最大限度地减少治疗相关的出血风险。FXI/XIa抑制剂的2期小型试验提供了关于出血和安全性以及有效预防静脉血栓栓塞的证据，结果令人鼓舞。

FXI/XIa抑制剂的当前临床数据

目前的FXI/XIa抑制剂包括反义寡核苷酸、抑制性抗体和小分子。反义寡核苷酸降低FXI浓度，导致可激活的FXI数量非常少，大约每周皮下注册一次即可。抗体，如Osocimab和Abelacimab，可以抑制FXIa，半衰期为30-44天，允许在手术前或手术后使用单次静脉注射剂量进行DVT预防。小分子药物，如Milvexian和Asundesian等，通过口服给药，每天使用1-2次，可能适用于不想注射的患者。

目前，FXI/XIa抑制剂用于多种疾病抗凝治疗的2期研究数据正在涌现，包括VTE预防、房颤卒中预防、心肌梗死后和非栓塞性卒中。作为2期试验，这些研究通常在较短的时间内招募少量患者，旨在评估安全性结局（即出血），而非疗效（预防血栓事件）。

1. VTE预防

AXIOMATIC TKR研究纳入1242名近期接受全膝关节置换术的患者，评估口服FXIa抑制剂Milvexian预防急性血栓栓塞事件的有效性和安全性。治疗组使用Milvexian，剂量分别为25mg、50mg或200mg每日一次，或25mg，50mg、100mg或200mg每日两次；对照组使用依诺肝素。与依诺肝素组相比，接受低剂量Milvexian患者（25 mg qd、25 mg bid、50mg qd）的VTE发生率相似（Milvexian 25 mg bid vs 依诺肝素：RR 0.97，95% CI 0.65-1.45），接受高剂量Milvexian（100 mg bid、200mg qd、200mg bid）患者的VTE风险降低58%-70%（Milvexian 200 mg bid：RR 0.30; 95% CI 0.15-0.62）。Milvexian各剂量均未显著增加任何出血、大出血或临床相关非大出血发生率。

Abelacimab是一种单克隆抗体，能够结合FXI并阻止其活化。一项研究纳入412名患者，发现在预防全膝关节置换术后VTE方面也比依诺肝素更有效，在大出血或临床相关非大出血发生率方面没有差异。

FXIa抑制剂Osocimab在预防术后VTE方面明显优于依诺肝素，二者在大出血或临床相关非大出血发生率方面没有显著差异。

2. 房颤卒中预防

PACIFIC-AF是一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行组、主动对照、剂量发现2期研究，评估了Asundexian（20mg或50mg，每日一次）与阿哌沙班的安全性。治疗12周，主要结局为出血。与阿哌沙班相比，Asundexian的大出血和临床相关非大出血发生率的比率为0.33（95% CI: 0.09-0.97），该结果主要由临床相关非大出血驱动，无大出血事件。该试验采用一种新的FXI活性测定法来评估FXIa抑制的程度，发现在50mg剂量的药物峰值和谷值时FXIa活性抑制均超过90%。

正在进行的AZALEA TIMI-73是一项多中心、随机、主动对照研究，旨在评估Asundexian与利伐沙班在房颤患者中的安全性和耐受性，拟纳入1200房颤患者，预计于2023年春季末结束。

3. 非心源性栓塞性卒中后的卒中预防

最近发布的两项评估FXIa抑制剂预防继发性非心源性栓塞性卒中安全性的研究结果一致。

AXIOMATIC-SSP试验为Milvexian用于近期卒中患者的剂量发现试验，患者被随机分配到25 mg qd、25 mg bid、50 mg bid、100 mg bid或200 mg bid组，同时服用氯吡格雷和阿司匹林双抗治疗21天，随后抗板药物改为阿司匹林单药。与安慰剂相比，任何剂量的Milvexian组主要终点发生率均无显著差异。在随访期间，症状性缺血性卒中的发生似乎存在剂量依赖关系，Milvexian 100mg bid治疗的患者与安慰剂相比存在获益（RR:0.65；95%CI:0.22-1.25）。

PACIFIC-Stroke试验纳入近期发病的急性非心源性栓塞性卒中患者，随机分配接受Asundexian（10mg、20mg或50mg）或安慰剂治疗，抗血小板治疗为基础治疗。第26周时，Asundexian组和安慰剂组的出血发生率无显著差异。此外，在复发性症状性卒中或隐源性脑梗死的主要疗效终点方面没有观察到显著差异，随机分配到Asundexian组的患者复发性症状性卒中或短暂性脑缺血发作的发生率较低（HR 0.64；90%CI 0.41-0.98）。

4. 急性心肌梗死后复发事件

PACIFIC-AMI研究评估了近期心肌梗死患者中，在阿司匹林+ P2Y12抑制剂双抗治疗基础上使用Asundexian的安全性。在这项研究中，1601名患者被随机分配接受Asundexian10 mg、20 mg、50 mg或者安慰剂治疗，随访6-12个月。Asundexian在较高剂量时几乎可以完全（>90%）抑制FXIa活性水平，与安慰剂组相比总体观察到的出血量没有显著增加（HR: 0.90; 90% CI: 0.71-1.35），实际上安慰剂组出血发生率最高。Asundexian组和安慰组心血管死亡、复发性心肌梗死、卒中和支架内血栓形成的总体发生率相似（HR: 1.05；90%CI: 0.69-1.61）。

文献索引：Josephine Harrington, Jonathan P. Piccini, John H. Alexander, et al. Clinical Evaluation of Factor XIa Inhibitor Drugs: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2023 Feb, 81 (8): 771–779.