2022年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）将于2022 年8月6日至9日将以线下+线上的形式举办。WCLC是肺癌领域的年度盛典，每年都会有多项重磅研究结果公布并进而影响临床实践的更新。

小细胞肺癌（SCLC）的治疗是肺癌领域的棘手难题之一，针对SCLC的新药治疗探索一直为学界所瞩目。本次大会上，有两项研究分别评估了多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂Talazoparib和双特异性T细胞接合抗体Tarlatamab在SCLC患者二线及后线治疗中的疗效与安全性，医脉通编辑整理如下。

Talazoparib联合替莫唑胺治疗广泛期小细胞肺癌¹

研究背景

作为PARP抑制剂，Talazoparib（TALA）可通过抑制PARP蛋白表达，以及在DNA上“捕获”PARP而发挥细胞毒性作用。SCLC疾病模型显示，TALA与替莫唑胺（TMZ）联用可发挥抗肿瘤效应，TALA联合TMZ作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的二线治疗可能会改善ES-SCLC的预后情况。

研究方法

本研究是一项II期、开放标签的单臂研究，旨在评估TALA联合TMZ治疗一线含铂方案治疗后复发或难治的ES-SCLC的安全性和有效性。所有患者均接受TALA 0.75 mg（若肌酐清除率<60 mL/min则调整剂量为0.5 mg），qd以及TMZ 37.5 mg/m²，d1-5，q28d的治疗。主要研究终点是基于RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR），研究的预设ORR为29%，作为历史对照，二线拓扑替康治疗的ORR为15%。次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）和至缓解时间（TTR）。探索性终点为生物标记物分析，包括DNA损伤应答（DDR）的评估等。

研究结果

研究共纳入31例患者，其中3例因不符合纳入标准或在首次疾病评估之前撤回知情同意而未行评估。28例可评估患者中，11例（39.3%）实现部分缓解（PR），其中铂难治型、铂耐药型和铂敏感型亚组患者的ORR分别为50%、44.4%和30.8%。所有患者的中位TTR为1.8个月，中位DOR为5.8个月，中位PFS为4.5个月，中位OS为11.9个月。不良事件（AEs）总体可控，所发生的≥3级AEs为血小板减少（61.3%）、贫血（54.8%）、中性粒细胞减少（41.9%）和非典型肺炎（3.2%）。细胞游离DNA和组织分析表明，患者不存在生殖系DDR突变，但在基线水平和治疗期间获得的体细胞DDR突变较为常见。在进行数据分析时，三例患者仍处于治疗中。

研究结论

该研究中，患者获得了超出研究者预期的疾病缓解率，该研究是第二项证明PARP抑制剂联合小剂量TMZ可令SCLC患者获益的试验。研究者指出，应考虑进行III期研究以评估该方案与现行标准治疗方案的获益对比。

Tarlatamab治疗SCLC的I期研究结果更新²

研究背景

δ样配体3（DLL3）在大多数SCLC中存在过度表达，Tarlatamab（AMG 757）是一种双特异性T细胞接合抗体，可与DLL3和CD3结合，诱导T细胞所介导的肿瘤溶解。一项I期剂量探索试验（NCT03319940）评估了tarlatamab在SCLC患者中的应用，研究既往公布的中期数据初步表明tarlatamab的安全性可控。在此，研究者首次报告了该研究的安全性数据、肿瘤缓解数据和生存数据。

研究方法

研究纳入102例接受≥1种基于铂类的方案后，疾病发生进展的SCLC患者（截至2022年1月13日），患者每两周接受tarlatamab静脉注射（0.003-100.0 mg）±阶梯给药的治疗。研究者基于改良的RECIST v1.1评估药物的抗肿瘤活性，使用Kaplan-Meier法评估患者的PFS和OS，并通过免疫组织化学（IHC）评估肿瘤DLL3的表达，在血清样本中评估了患者的T细胞活化情况和细胞因子谱。

研究结果

数据截止时，患者的中位随访时间为6.3个月（范围为0.2-25.7）。患者的中位年龄为63岁（范围32-80），99%的患者ECOG PS评分为0-1分，患者的中位既往治疗线数为2.0（范围1-6），21.6%的患者为铂难治型患者，49%的患者既往曾接受抗PD-1/PD-L1治疗。在可评估的样本中，经IHC确认为DLL3阳性的比例为96%（93/97）。

确认的和未确认的患者总体ORR为24.0%（95%CI，15.8%-33.7%），其中确认的患者缓解率为18.8%（95%CI，11.5%-28.0%），包括2例完全缓解（CR）和16例PR。对于确认的缓解病例，中位TTR为1.79个月（范围为1.15-7.43），中位DOR为12.3个月（95%CI，5.6-14.8）。患者的DCR为51%（95%CI，40.6%-61.4%），中位PFS为3.5个月（95%CI，2.1-4.6），中位OS为12.3个月（95%CI，7.2-NE）。

患者的中位治疗时间为9.3周（范围为0.1-77.3）。93例患者（91.2%）发生任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），≥3级TRAEs的发生率为31.4%，≥4级TRAEs的发生率为7.8%，1例患者发生5级肺炎。患者所发生的细胞因子释放综合征（CRS）普遍为1级，≥2级治疗相关CRS的发生率为11.8%，1例患者发生3级CRS。≥2级治疗相关神经系统事件的发生率为16.7%，3级神经系统事件的发生率为6.9%，未发生4/5级CRS或神经系统事件。8例患者发生≥3级中性粒细胞减少症（7.8%），其中3例为4级（2.9%）,未出现发热性中性粒细胞减少症。3例患者因TRAEs（CRS、脑病和肺炎）而停药。

研究结论

对于既往经多线治疗的SCLC患者，tarlatamab具有符合预期且可控的安全性，并在确认肿瘤缓解的患者中表现出良好的疗效和持续的反应性。与目前可用于复发性SCLC的其他疗法相比，该方案的PFS和OS表现良好。基于这些结果，研究者正在进行探索tarlatamab作为SCLC患者3线以上治疗的II期研究（NCT05060016）。

参考文献

1. OA12.03 - Phase 2 Study Analysis of Talazoparib (TALA) Plus Temozolomide (TMZ) for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC).

2. OA12.05 - Phase 1 Updated Exploration and First Expansion Data for DLL3-targeted T-cell Engager Tarlatamab in Small Cell Lung Cancer.