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肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌类型的80%~85%^[1]。2019年8月31日，奥希替尼获批用于表皮生长因子受体（EGFR）突变NSCLC患者的一线治疗，为更多患者带来了福音。在2022年ESMO年会上，一项研究通过空间转录组学评估分析了EGFR突变NSCLC患者在奥希替尼一线治疗中的早期耐药机制，以便于指导奥希替尼的进一步应用，开发应对奥希替尼治疗早期耐药NSCLC患者的新策略^[2]。

研究背景

既往研究显示，奥希替尼为晚期EGFR突变NSCLC患者带来了巨大的生存获益。然而，仍然有近15%的患者在奥希替尼治疗后的6个月内出现了疾病进展，因此亟需确定奥希替尼靶向治疗的耐药机制^[2]，从而让患者获得更好的生存获益。

研究设计

研究者收集了一项回顾性队列中86例EGFR突变患者的的基线福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的肿瘤组织样本，这些患者来自14家西班牙医疗机构，并且都接受了一线奥希替尼的治疗^[2]。

在该研究中，患者在EGFR del19和EGFR L858R突变之间分布均匀。研究者使用数字空间剖析（GeoMx^TM）分别量化来自肿瘤（panCK+）和基质（panCK-）的1812个基因的表达，并且采用Spatial-Decon来推断基质细胞和免疫细胞类型的丰度。此外，研究者还比较了早期耐药（PFS<6个月）和持久应答者之间的空间分辨转录组概况。全面的基因组表达和耐药性预测分析正在进行中（图1）^[2]。

图1：基线肿瘤样本的基因表达分析

研究结果

该86例EGFR突变NSCLC患者及其肿瘤样本的主要特征如下（表1）：

表1：86名EGFR突变NSCLC患者的回顾性队列的基线FFPE肿瘤样本

在该研究中，患者中位PFS为25.9个月，有11例患者（13%）出现早期耐药（图2）。其中MET是早期耐药患者中最显著的基因，在肿瘤和基质中均明显过表达（图2A）。在大多数情况下，早期耐药患者的MET表达高于持久应答患者的平均水平（图2B）。在肿瘤和基质中，早期耐药患者的细胞周期进展和转录调控相关的基因集高度富集，而持久应答患者中与免疫激活相关的基因集高度富集（图2C）^[2]。

图2：NSCLC早期耐药患者和持久应答患者的差异表达分析

早期耐药患者的肿瘤组织隔室转录组谱因主要的EGFR突变类型而不同。在EGFR del19突变的早期耐药患者中，有8个额外的基因显著过表达。然而，EGFR L858R突变的早期耐药患者中未检测到差异表达（图3A）。另外，无论EGFR突变亚型如何，参与MHC II类抗原呈递的基因集在持久应答患者中均呈富集状态（图3B）^[2]。

图3：按EGFR突变类型分层的肿瘤组织隔室差异表达

在早期耐药患者中，肿瘤组织隔室中的CD4初始T细胞的估计丰度明显更高（图4A）。按EGFR突变类型分层证实，在EGFR L858R突变患者中，CD4初始T细胞的估计丰度较高；但在EGFR del19突变患者中并没有（图4B、C）^[2]。未来在临床中可以通过检测CD4初始T细胞水平来评估EGFR L858R突变NSCLC患者的预后情况，这对于临床实践具有指导意义。

图4：肿瘤组织隔室的Spatial-Decon分析

专家点评

奥希替尼虽然可以给晚期NSCLC患者带去生存获益，但仍然避免不了耐药这一问题。因此，如何攻克耐药这一难关成为奥希替尼在临床进一步发挥作用，延长患者生存期以及改善生存质量的关键之一。该研究确定了NSCLC人群中的早期奥希替尼耐药相关的新型空间分辨转录组图谱，为解决奥希替尼耐药问题提供了依据。此外，研究数据表明，患者可能需要有预先存在的抗肿瘤免疫，才能从奥希替尼的一线治疗中取得更持久的获益^[2]。因此，临床可通过多种方法调节、激活NSCLC人群的免疫系统，使奥希替尼发挥更强的作用，让患者取得更好的生存结局。

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参考文献：

[1] Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA. Non-small cell lung cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and survivorship. Mayo Clin Proc. 2008 May;83(5):584-94.

[2] de Garibay G R, Roch B, Lopez P G, et al. 1010P Assessment of early resistance mechanisms to first-line osimertinib in EGFR-mutant NSCLC using spatial transcriptomics[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1015-S1016.

审批号：CN-107052 有效期：2023-3-7

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