前言

由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）即将于今年9月9-12日在新加坡召开。WCLC是致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球100多个国家的7000多名专业人士参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的前沿诊疗进展。此次WCLC将公布HER2基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）的最新研究，医脉通特整理精华内容，以飨读者。

MA13.08 Beamion Lung 1：HER2选择性TKI——BI 1810631治疗晚期HER2异常实体瘤的Ⅰa/Ⅰb期试验

背景

目前针对HER2突变的实体瘤尤其是NSCLC尚无有效的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。BI 1810631是新型高度选择性HER2-TKI，仅与HER2突变型（包括exon20插入）和野生型受体结合，不作用于EGFR。Beamion Lung 1（NCT04886804）是一项正在进行的Ⅰa/Ⅰb期研究，旨在评估BI 1810631在HER2变异实体瘤患者中的安全性、最大耐受剂量（MTD）、药代动力学（PK）、药效学（PD）和初步疗效。此次大会上，研究者将报告Ⅰa阶段的最新结果。

方法

Ⅰa期纳入HER2变异（过表达、基因扩增/重排、体细胞突变）、晚期/不可切除/转移性实体瘤、难治性/不适合标准治疗的患者。患者接受递增剂量的BI 1810631每日两次（BID），起始剂量15mg，或BI 1810631每日一次（QD），起始剂量60mg。Ib期纳入晚期HER2酪氨酸激酶结构域突变阳性、未经治的NSCLC患者。可能包括其他队列。主要研究终点为MTD评价期发生剂量限制性毒性（DLT）的患者人数（Ⅰa期）；客观缓解率（ORR）(Ⅰb期)。次要研究终点包括整个治疗期间发生DLT的患者人数和PK参数(Ⅰa/Ⅰb期)；缓解持续时间（DOR），疾病控制率（DCR），疾病控制时间（DDC）和无进展生存期（PFS）(Ⅰb期)。

结果

截至2023年3月9日，来自美国、荷兰、日本和中国的43例患者接受了治疗，包括NSCLC（n=27)、肺癌（未明确，n=5）、结直肠癌（n=3）以及其他肿瘤（n=8）。大多数患者有病理性HER2突变。患者接受15、30、60、100、150mg剂量（BID）（n=3/3/4/4/3）或60、120、180、240、300mg剂量（QD）（n=5/4/6/6/5）BI 1810631治疗。中位治疗周期数为4（范围1-15）。26例患者仍在接受治疗。目前已观察到4例DLT（均在MTD评估期之外；2级水肿[60mg BID]、2级腹泻[150mg BID]、3级贫血[60mg QD]、3级ALT升高[180mg QD]）。两种给药方式均未达到MTD。28例患者发生了治疗相关不良事件（TRAE）(65%；BID/QD：76/58%）。最常见的TRAEs是腹泻（33%；BID/QD：47/23%）、ALT升高（9%；BID/QD：6/12%）、AST升高（9%；BID/QD：6/12%）。4例患者（BID/QD：1/3）TRAEs为3级（ALT升高[n=3]；AST升高[n=1]）。在24例可评估的肺癌患者中（其中17例仍在接受治疗），11例（46%）达部分缓解（PR），12例（50%）为疾病稳定（SD）。2例食管癌和胆管癌患者也达到了PR。

结论

初步数据表明，BI 1810631具有良好的耐受性，并且在所有剂量水平下对未经治的HER2变异实体瘤患者都显示出很强的抗肿瘤活性。QD方案的Ⅰb期研究正在招募中，后续将介绍最新的Ⅰ期数据和新的Ⅰb期数据。

MA13.09 Poziotinib在既往接受过至少2次全身治疗的HER2 exon20插入突变NSCLC患者中的疗效和安全性

背景

随着德曲妥珠单抗（T-Dxd）获批准用于NSCLC患者的二线靶向治疗，HER2突变成为了NSCLC患者中的新型靶点。但对于经含铂化疗以及T-DXd治疗后进展的患者，治疗需求仍未得到满足。Poziotinib是一种有效的、不可逆的TKI，用于抑制EGFR和HER2 exon20突变，目前正在进行一项多队列、多中心、Ⅱ期ZENITH20研究。这项研究旨在评估poziotinib在HER2 exon20突变的NSCLC患者（至少过2线全身治疗，包括含铂化疗）治疗方案中的疗效和安全性。

方法

患者经Poziotinib（16mg，QD）治疗，允许出现因毒性而导致的剂量中断/减少。研究终点是由中央独立影像审查委员会（IRC）根据RECIST 1.1评估的ORR、PFS和DOR。

结果

69例患者经poziotinib三线及后线全身治疗。中位年龄为61岁，65%为女性，62%为非吸烟者，14%患者在研究开始时有稳定的脑转移病灶。所有患者既往至少接受过2线治疗（范围，2-9），49%患者接受了二线治疗，51%接受了三线及以上治疗。所有患者均接受过含铂治疗。此外，78%患者接受了免疫治疗，36%接受了抗HER2或抗体偶联物治疗，17%接受了TKIs治疗，16%接受包括VEGF抑制剂在内的其他全身治疗。最常见的≥3级TRAEs是皮疹（46%）、腹泻（28%）和粘膜炎（23%）。中位相对剂量强度为74%（21-100%）；83%患者出现药物中断，72%患者减少给药，13%患者因相关不良事件停药。IRC评估的ORR为30%（21/69，95%CI：19.9,42.7），超过了为整个研究定义的17%的临床有意义阈值。中位DOR为5.5个月，中位PFS为5.6个月。疗效是确切的，与既往治疗的类型和顺序无关。铂类+任何系统治疗的ORR为31.3%；铂类+多西紫杉醇组ORR为30.8%；铂类+抗HER2治疗的ORR为24.0%；铂类+TKI治疗的ORR为54.5%。在ZENITH20研究的2个独立队列中，疗效结果相似。

结论

无论患者既往治疗类型和顺序如何，poziotinib在既往接受二线及以上治疗并进展的患者中均显示出良好的疗效。ZENITH20研究为治疗选择非常有限的HER2 exon20突变NSCLC三线及后线治疗提供了大型数据集，在该患者人群中未发现新的安全性信号。