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与侵袭性淋巴瘤相比，惰性淋巴瘤的病程长短不一，多数患者的生存期相对较长；但惰性淋巴瘤有转化为更具侵袭性的淋巴瘤的可能。滤泡性淋巴瘤（FL）患者每年有2-3%的转化率，转化的最常见组织学亚型是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），也可见其他组织学亚型的转化，如Burkitt淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病等。上述类型的转化通常与疾病进展快、初治耐药和预后不良相关。利妥昔单抗能改善大多数转化型淋巴瘤患者的总生存期（OS），但部分患者在标准治疗后仍不能达到缓解或出现复发。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法改变了B细胞恶性肿瘤的治疗模式，为复发/难治性（R/R）淋巴瘤患者带来了希望，靶向CD19的CAR-T细胞疗法使R/R淋巴瘤患者的总缓解率（ORR）达到52%。但由于靶向抗原丢失，一些患者在接受靶向CD19 CAR-T细胞治疗后出现复发；一项针对靶向CD19和/或CD22的双特异性CAR的研究结果进一步表明，抗原丢失是CAR-T细胞疗法耐药的主要原因。华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科进行的一项研究表明，序贯输注靶向CD19/CD22的CAR-T细胞能使R/R B细胞淋巴瘤患者的ORR达到72.2%，该结果也证明了该方案有着更好的疗效和更低的抗原逃逸相关复发率。此外，已有研究证明自体造血干细胞移植（ASCT）联合CAR-T细胞疗法在R/R侵袭性B细胞淋巴瘤患者中有着显著疗效，而且对比于CAR-T细胞治疗，联合方案在双打击淋巴瘤和伴TP53突变的高危淋巴瘤患者中有着更好的疗效。基于此，华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科曹阳教授团队回顾性分析了接受CAR-T细胞治疗或ASCT联合CAR-T细胞治疗的23例R/R转化型侵袭性B细胞淋巴瘤患者的疗效和安全性数据。医脉通特邀研究的通讯作者曹阳教授进行解读，以飨读者。

研究方法

本研究纳入了2017年11月-2020年11月在华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科接受治疗的23例R/R转化型淋巴瘤患者，患者序贯输注了靶向CD19和CD22的CAR-T细胞。纳入标准：符合WHO的肿瘤分类诊断，且有病理转化的证据；恶性B细胞双重表达CD19和CD22抗原，且经过流式细胞术或免疫组织化学实验的证实，病变可测量；体能状态良好（ECOG体能状态评分≤2）且器官功能基本正常。

研究结果

患者的基线信息

该研究共纳入了23例患者，15例男性，8例女性；中位年龄为43岁（23-65）；其中17例为FL向DLBCL转化，3例为边缘区淋巴瘤向DLBCL或侵袭性大B细胞淋巴瘤转化，1例为胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤向DLBCL转化，1例为小淋巴细胞淋巴瘤的Richter转化，1例为低级别B细胞淋巴瘤向DLBCL转化。转化发生的中位时间为1.9年（0.3-6.3）。在接受CAR-T细胞治疗或ASCT联合CAR-T细胞治疗前，患者于转化后接受的中位治疗线数为3（2-7），其中5例患者先前接受过造血干细胞移植。12/23例患者仅接受CAR-T细胞治疗，11/23例接受ASCT联合CAR-T细胞治疗。患者具体的临床信息如表1所示。

表1.患者的临床基线信息

疗效与生存分析结果

在接受ASCT联合靶向CD19/CD22的CAR-T细胞治疗或CAR-T细胞治疗后，1例患者因疾病进展并发严重感染而早逝外，其余22例患者的缓解情况均可评估。11例患者达到完全缓解（CR），7例患者达到部分缓解（PR），4例患者出现疾病进展（PD）。研究截止时，8例CR的患者仍持续缓解，另外3例CR的患者分别于3个月、12个月和24个月时复发，其中CAR-T治疗后3个月复发的患者死于PD，另外2例患者通过挽救治疗达到疾病稳定。截至随访结束，7例PR患者中4例复发，另外3例持续PR。其余4例未达到缓解的患者死于PD。

23例患者的中位OS为27.9个月（95%CI，0-70.7），中位无进展生存期（PFS）为12个月（95%CI，0-31.5）。CR/PR患者的中位OS明显长于PD患者（未达到vs 3.3个月，P<0.001），CR患者的OS优于PR患者，但差异没有统计学意义（P=0.07）。生存分析结果如图1所示。

图1.患者的生存分析曲线

安全性结果

CAR-T细胞输注后的14天内，23例患者均出现了不同程度的细胞因子释放综合征（CRS），但均未发生CAR-T细胞相关性脑病综合征（CRES）。3例患者为1级CRS，11例为2级CRS，9例为3级CRS，无4级CRS病例。除了因疾病进展继发感染而早逝的患者外，几乎所有患者都出现了3-4级血细胞减少，但未发生致命性感染事件。此外，在所有患者中，未观察到长期毒性，如器官功能障碍。具体不良事件结果如表2所示。

表2.患者接受的具体治疗方案及安全性结果

研究结论

该研究表明，CAR-T细胞治疗或ASCT联合CAR-T细胞治疗在R/R转化型淋巴瘤患者中有着很好的疗效，即使是在接受ASCT后复发的淋巴瘤患者中，上述疗法也能使患者获得长期生存。但该试验还需进一步扩大患者的数量，并开展相应的前瞻性试验。此外，在R/R转化型淋巴瘤患者中，ASCT联合CAR-T细胞疗法是否优于CAR-T细胞治疗，这一问题仍需解决。

曹阳教授点评

转化的侵袭性淋巴瘤与原发的侵袭性淋巴瘤有着不同的生物学特性，具有更多的肿瘤突变，包括TP53缺失或突变、NOTCH1突变等，因此预后更差。传统的联合化疗对克隆转化相关型的转化淋巴瘤疗效不佳，即使是新的靶向药物通常也难以维持疗效。CAR-T细胞免疫治疗改变了复发难治B细胞淋巴瘤的治疗格局。在三个已经在美国上市的CAR-T产品的临床试验中，纳入了少量转化淋巴瘤的患者，显示出CD19 CAR-T对于转化淋巴瘤具有较好的反应。我们研究发现双靶点CD19和CD22 CAR-T鸡尾酒疗法在转化淋巴瘤中具有非常好的安全性，治疗反应率高，疗效持久。由于病例数量的限制，自体造血干细胞移植联合CAR-T治疗与单纯CAR-T治疗相比是否更具疗效优势需要较大样本量的前瞻性研究来回答。

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曹阳教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科副教授、主任医师

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组组员

中国抗癌协会血液专委会T细胞移植和细胞免疫治疗学组秘书

湖北省抗癌协会血液肿瘤青委会副主任委员

湖北省抗癌协会T细胞移植和细胞免疫治疗学组秘书

主要从事造血干细胞移植和细胞免疫治疗的基础和临床工作。主持国家自然科学基金面上项目，青年基金，教育部重点学科新教师基金，参与科技部973、863支撑计划及国家自然科学基金重点项目等多项研究。在专业领域发表相关论文20余篇，其中以第一作者和通讯作者在国际SCI杂志包括JEM上发表论文数十篇

参考文献：

Xu H, Lv Q, Huang L, Cao W, Wang J, Meng F, Li C, Zheng M, Chen L, Mu K, Cheng J, Zhu L, Zhou J, Zhang Y, Wang N, Cao Y. Efficacy and safety of chimeric antigen receptor T-cell therapy targeting CD19/CD22 in refractory/relapsed transformed aggressive B-cell lymphoma. Cytotherapy. 2023 Feb;25(2):185-191. doi: 10.1016/j.jcyt.2022.10.001. Epub 2022 Oct 22. PMID: 36283943.