编辑：小园

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欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议。2022年ESMO大会于2022年9月9日-13日以线下（法国巴黎）结合线上的方式举行，ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。肺癌领域有多项重磅研究将亮相今年ESMO大会。本文整理了KRAS突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的部分关键研究进展。详情如下：

CodeBreaK 200：首个关于KRAS G12C 抑制剂的III期研究结果公布

背景

Sotorasib 是一种口服的、不可逆的 KRAS G12C 抑制剂，已获批准用于经治KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 成人患者。I/II期研究显示，sotorasib在晚期KRAS G12C突变NSCLC中的客观缓解率（ORR）达到41%，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，中位总生存期（OS）为12.5个月。既往研究显示，多西他赛在含铂化疗和免疫治疗进展的患者中的ORR为12%-14%，中位PFS和中位OS分别为2.8-4.2个月和7.9-9.4个月。今年ESMO大会上，研究者公布了III期CodeBreaK 200研究的初步结果。

方法

CodeBreaK 200研究是首个关于KRAS G12C抑制剂的全球性、开放标签III 期试验，2020年6月4日至2021年4月26日期间，345例既往含铂化疗和免疫治疗进展后的KRAS G12C 突变 NSCLC 患者纳入研究，并被随机分配至口服 sotorasib（每天 960 mg）或静脉注射静脉多西他赛（75 mg/m2，每 3 周一次）。主要终点是按RECIST 1.1标准通过盲法独立中央审查（BICR）评估的PFS。次要终点包括ORR、疾病控制率（DCR）、OS和安全性。

研究设计

结果

2022年8月2日数据截至时，中位随访时间为17.7个月。患者基线特征如图。

试验流程图

患者基线特征

研究达到了主要终点，与多西他赛相比，sotorasib可明显改善患者PFS（HR=0.66 [95% CI：0.51，0.86]，P=0.002）。sotorasib组和多西他赛组的1年PFS率分别为24.8%和10.1%，各亚组的 PFS 获益一致。

主要终点PFS结果

亚组分析结果

Sotorasib组的ORR也明显提高，sotorasib组和多西他赛组的ORR分别为28.1% vs 13.2%（P<0.001），两组的DCR率分别为82.5%和60.3%。两治疗组间的OS率无明显差异。

疗效分析

缓解持续时间

安全性分析见下表。

安全性分析

结论

在首个针对KRAS G12C抑制剂的III期随机试验中，与多西他赛相比，口服 sotorasib 显示出更好的PFS和ORR，并且具有更好的安全性。

回顾性分析：不论KARS突变类型，一线免疫治疗可改善患者PFS

背景

大约20%的肺腺癌存在KRAS突变，它是一种可能会改变肿瘤免疫微环境的致癌驱动基因突变。KRAS G12C是最常见的KARS突变，发现于40%的病例中，与烟草暴露有关。KRAS突变肿瘤具有免疫相关的特性，而KRAS突变在基因组上可能具有异质性，而且目前按KRAS突变类型的免疫疗法（IT）的疗效尚未得到很好地研究。本研究旨在探索接受免疫治疗KRAS突变NSCLC不同队列的临床结果。

方法

这是一项回顾性分析，纳入2013年6月至2022年3月期间在加泰罗尼亚肿瘤研究所接受治疗的 KRAS 突变NSCLC患者。KRAS突变由cobas KRAS突变检测确定，这该方法是一种实时PCR检测，可检测密码子 12、13 和 61中突变。通过免疫组织化学方法（VENTANA PD-L1 SP263）检测肿瘤细胞中的PD-L1状态，并将其分类为PD-L1阴性（＜1%），低表达（1-49%）和高表达（≥50%）。分类变量的卡方检验和Kaplan-Meier方法进行生存分析。

结果

在103例患者中，73%为男性，诊断时的中位年龄为62 岁。97%患者为当前/曾经吸烟者，69%患者诊断时为IV期。分别有47%、52%患者为KRAS G12C突变和非KRAS G12C突变。78例患者具有可用的PD-L1表达状态，高表达、低表达和阴性患者分别为52%、24%和24%。PD-L1高表达主要见于 KRAS G12C突变患者（69%）（vs 非G12C突变，24%，P=0.01）。所有患者均接受免疫治疗，其中97%患者为含PD-（L）1的治疗方案，分别有54%、36%、10%患者接受了一线、二线和三线治疗。15%患者接受了化疗联合免疫治疗方案。

患者基线特征

不同KRAS突变类型对免疫治疗的应答情况

中位随访 26.5个月时，研究观察接受一线、二线、三线治疗患者的中位PFS有明显差异：三组的中位PFS分别为 23.1个月 vs 3.2个月 vs 5.9个月（P=0.036）。

一线接受免疫治疗的PFS更优

与非KRAS G12C突变（16.7个月）患者相比，KRAS G12C突变患者接受免疫治疗的中位PFS为10.1个月（P = 0.78）；G12C、非 G12C突变患者的中位OS分别为32.6个月和26.3个月（P= 0.37）。

结论

不同KRAS突变NSCLC具有异质性。虽然KRAS G12C突变患者的PD-L1 表达水平更高，但在该研究中，KRAS G12C突变和非KRAS G12C突变患者的中位PFS 和的中位OS无明显差异。此外，研究发现，不论KARS突变类型，一线免疫治疗可改善患者PFS。

中国之声 | 真实世界研究：免疫疗法在KRAS突变患者中的疗效

背景

免疫治疗改善了晚期NSCLC患者的临床结局，并已成为治疗标准。然而，免疫治疗在KRAS突变晚期NSCLC患者中的优越疗效需要在真实世界研究中进一步验证。山东省肿瘤医院王哲海教授牵头开展的一项研究探讨了免疫治疗在中国患者中的疗效。

方法

这是一项回顾性研究，收集了2018年1月至2020年11月期间在山东省肿瘤医院及研究接受治疗晚期NSCLC患者的临床、分子学和病理学数据。研究者评估了入组患者的PFS和OS结果。

结果

研究共筛选了793例IIIB-IV期NSCLC患者，最终纳入123例KRAS突变患者。98例（79.7%）为IV期，115例（93.6%）为腺癌，31%（38/123）患者接受抗PD-（L）1治疗±化疗，69%（85/123）患者接受了化疗。

患者基线特征

结果显示，患者的中位OS为25.2个月（95% CI：12.97-37.50），中位PFS为9.8个月（95% CI：6.46-13.21）。免疫治疗组的中位OS优于化疗组（45.2个月 vs. 13.5个月，P=0.001），中位PFS差异无统计学意义（8.8个月 vs. 12.3个月，P=0.916）。

PFS结果和OS结果

进一步分析表明，与化疗相比，免疫治疗用于一线（P=0.0269）或二线及三线（P=0.011）时均显著改善了中位OS。

按治疗线数分层的OS结果

亚组分析表明，与化疗相比，PD-（L）1 治疗联合化疗、仅PD-（L）1单抗治疗、化疗+抗血管生成药物方案的中位OS明显延长（NR vs. 45个月 vs. 16个月 vs. 13个月，P=0.007）。

不同治疗方案的PFS和OS结果

结论

不论治疗线数如何，免疫疗法对比化疗可使KRAS 突变晚期 NSCLC 患者获得更长的OS。抗PD-（L）1联合化疗可使患者获得最大生存获益。

参考文献：

1.LBA10-Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation: CodeBreaK 200 phase III study.2022 ESMO.2.1127P-Efficacy of current immunotherapies in patients （pt） with metastatic non-small cell lung cancer （NSCLC） harboring KRAS mutations.2022 ESMO.3.1128P-Efficacy of immunotherapy in Chinese patients with KRASmutant advanced NSCLC. 2022 ESMO.