翻译：倒影无痕

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。

对于脑白质脱髓鞘如何诊断和鉴别诊断？最新一期Neurology杂志临床推理系列报道了一例61岁患者出现进展性肢体无力伴脑白质病变，一起看看该病例的临床推理过程吧。

第一部分

患者为61岁印度籍男性，因被发现意识丧失而送往医院。患者在英国生活了17年，为一名工人；不吸烟，既往病史不详。患者被诊断为急性冠状动脉综合征，并开始接受双重抗血小板治疗。入院10天后，患者出现轻度左侧肢体无力。

查体示神志清楚，生命体征和体温正常；无脑膜炎体征；除了下运动神经元（LMN）性左侧面部无力外，颅神经检查正常。上下肢肌张力正常；左侧肢体上运动神经元性无力（MRC 4/5）。上肢和下肢深肌腱反射2+，双侧Babinski征阴性；无踝阵挛；共济和感觉正常。全身检查未见明显淋巴结或器官肿大，胫骨前色素沉着黄斑皮疹，类似结节性红斑。

问题思考：

1.定位诊断？

2.该进行哪些检查？

第二部分

急性上运动神经元性左侧肢体无力定位于大脑右侧（皮层或脑干），累及皮质脊髓束；左侧LMN面部无力定位于脑桥和/或面神经，但也可能因软脑膜病变所致。

初步检查应包括头颅MRI、血常规和脑脊液检测，以筛查神经血管、炎症、感染和肿瘤病因。头颅MRI平扫显示右侧额叶融合性T2/FLAIR高信号，无占位效应、无弥散受限或脑微出血（图1A）。

血常规检测提示正常细胞性贫血（血红蛋白100g/L，正常范围135-170g/L）、高钙血症（2.75mmol/L，正常范围2.20-2.60mmol/L）、甲状旁腺功能减退症（<0.7pmol/L，正常范围1.6-6.9pmol/L）、血管紧张素转换酶（ACE）升高（53U/L，正常范围8-52U/L），梅毒螺旋体颗粒凝集试验（TPPA）和快速血浆反应蛋白（RPR）检测阳性。白细胞计数、淋巴细胞亚群、甲状腺功能、肝功能、蛋白质电泳、免疫球蛋白、狼疮抗凝剂、肿瘤标志物、莱姆病、HIV1/2、人类T细胞嗜淋巴病毒1/2、乙型和丙型肝炎病毒，以及抗核、抗中性粒细胞细胞质、可提取核抗原、双链DNA、神经元、水通道蛋白4和MOG抗体等均为阴性。

腰椎穿刺示脑脊液初压18cmH₂O；CSF细胞数正常，蛋白质轻度升高（0.50g/L，正常范围0.15-0.45g/L），细胞学检查未见恶性细胞，葡萄糖为2.9mmol/L（血清中为4.0mmol/L）；CSF和血清中都存在寡克隆带（OCBs）；CSF 病毒PCR全套（单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、埃可病毒、肠道病毒、EB病毒、巨细胞病毒）、莱姆病、结核杆菌（TB）、隐球菌、弓形虫病、JC病毒、TPPA和RPR均为阴性。

患者接受为期3天的静脉注射甲基泼尼松，以治疗可能的炎症性脱髓鞘。鉴于无梅毒既往感染史，脑脊液结果也不提示神经梅毒，患者接受了为期15天的静脉注射头孢曲松治疗潜伏梅毒。但患者在接下来2个月继续恶化，左侧肢体无力加重（MRC 0/5），右侧出现轻度（MRC分级4/5）无力，意识模糊（GCS 8-13分），并出现吞咽困难。

在此期间，头颅MRI增强扫描显示右侧半球白质高信号范围逐渐增加，无占位效应，左半球有新发病灶（图1B）；血脑屏障破坏和病灶边缘可见实质增强，无软脑膜增强（图1C）；无皮质下异常或面神经增强。

问题思考：

1.鉴别诊断？

第三部分

该患者强烈考虑炎症病变，特别是结节病（高钙血症和血清ACE轻度升高）。LMN性面肌无力是结节病Heerfordt综合征的一部分，但该患者未出现该综合征的其他特征（葡萄膜炎和腮腺肿胀）；结节性红斑可能是结节病Lofgren综合征的一部分，但该患者不存在该综合征的其他特征（双侧肺门淋巴结病和关节炎）。

快速临床、影像学进展以及CSF OCBs阳性，需考虑炎症性脱髓鞘，包括多发性硬化症（MS）、急性播散性脑脊髓炎和视神经脊髓炎谱系疾病。

其他中枢神经系统感染也符合该患者的临床和影像学进展特点，包括JCV再激活所致的进行性多灶性白质脑病（PML）、结核病、神经型疏螺旋体症和神经梅毒。上述疾病均可见CSF OCBs阳性。在许多中枢神经系统感染中都可以看到血脑屏障破坏和病理增强，如结核病和隐球菌，但在其他疾病中为非典型性，如PML。许多肿瘤，如原发性中枢神经系统肿瘤、转移、中枢神经系统淋巴瘤或副肿瘤疾病，都会导致快速的局灶性神经系统恶化，伴有进行性白质异常和影像学病理增强。

问题思考：

1.接下来该做什么？

第四部分

为了进一步明确感染或恶性病变的可能性，患者接受了全身18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT扫描，结果显示胸腔内和腹股沟淋巴结FDG高摄取。患者为此接受了超声引导下左腹股沟和胸腔内淋巴结活检。两次活检均显示肉芽肿性炎症，符合结节病；TB PCR检测阴性，无芽孢杆菌、转移癌或淋巴瘤证据。

尽管该患者临床特征的快速发展和影像学上的白质异常提示需考虑经典PML，但MRI上的病理增强和CSF JCV阴性并不支持这一诊断。因此，患者接受了右额叶脑活检。组织学显示由泡沫巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞组成的致密炎症浸润物（图2A）。SV40呈强阳性，表明JCV感染，从而确定了PML的诊断（图2B）。神经纤维染色可见轴突相对保存，而髓鞘碱性蛋白染色仅发现少量残留的髓鞘碎片（图2C和D），表明几乎完全脱髓鞘。炎症细胞的免疫组织化学特征显示T细胞为主，B细胞较少（图2 E-H）。确诊后，该患者重新进行了CSF JCV检测，确认存在低水平JCV（24IU/mL；报告阳性结果的阈值=100IU/mL）。

在无HIV或血液系统恶性肿瘤证据的情况下，结节病被认为是导致PML易患性的潜在免疫抑制原因。因此，患者接受了静脉注射帕博利珠单抗（2mg/kg，每月一次，持续3个月）和口服泼尼松龙（每天30 mg）治疗。该治疗显著改善了患者的意识水平（GCS 11-14）、定向和吞咽困难。尽管左侧偏瘫持续存在，但轻微的右侧无力得到了缓解（MRC 5/5）。此外，MRI上的白质异常消退（图1D），病理增强改善，无证据表明免疫相关不良事件，包括PML免疫重建炎症综合征（PML-IRIS）。初次就诊12个月后和完成帕博利珠单抗静脉注射治疗7个月后，患者出院到疗养院接受经皮内镜胃造口术喂养。

图1 患者头颅MRI。A：轴位FLAIR序列显示右侧额叶融合性白质高信号，无占位效应。B：2个月后的冠状位FLAIR序列显示右侧半球白质高信号进展，无占位效应。C：2个月后T1增强可见血脑屏障破坏和实质边缘增强，无相关软脑膜增强。D：在完成为期3个月的帕博利珠单抗静脉注射2个月后，FLAIR序列显示白质高信号消退。

图2 患者脑组织活检结果。A：HE染色显示由淋巴细胞和泡沫状巨噬细胞组成的炎症浸润。B：SV40抗原免疫染色显示强阳性，提示JCV病毒抗原表达。C：神经纤维染色可见轴突相对保留。D：髓磷脂碱性蛋白染色仅可见少量残余髓磷脂碎片，提示广泛、严重脱髓鞘（箭头指向2个小的髓磷脂碎片）。E-G：活检样本中存在广泛的炎症，CD3阳性（E）和CD8阳性（F）T细胞为主，CD20阳性B细胞（G）较少。H：CD68阳性巨噬细胞在活检的所有区域中占主导地位。A、E、F、G、H：200μm；C：100μm；B和D：50μm。

讨论

该病例强调了将结节病视为PML罕见潜在原因的重要性。对于该患者，有许多特征支持系统性结节病，包括持续性高钙血症、血清ACE轻度升高、可能的结节性红斑、高代谢淋巴结病变和淋巴结活检中的肉芽肿性病理。神经结节病可表现为孤立性面神经麻痹。对于这些患者，CSF更有可能是细胞数正常，只有轻度蛋白水平升高，并且更可能无典型的神经影像学表现，如软脑膜或脑神经增强。同样，由于脑活检样本并未包含软脑膜，对于该患者，没有肉芽肿性病理并不排除神经结节病。事实上，系统性结节病和神经结节病都会对口服皮质类固醇反应良好，尽管后者更可能需要额外的生物制剂，如氟昔单抗和甲氨蝶呤。

PML是一种罕见的、侵袭性的、常常致命的中枢神经系统疾病，由潜在的JCV在细胞免疫受损的情况下重新激活所致。病毒再激活导致脱髓鞘，引起一系列临床表现，包括认知和行为异常、感觉和运动障碍、共济失调和癫痫发作。

该病例的两个非典型特征迷惑了临床推理过程。首先，对于未经治疗的HIV患者和血液系统恶性肿瘤相关的PML患者，通常可检测到高滴度JCV DNA，但对于潜在自身免疫性疾病的患者，CSF中的JCV水平通常低于常规检测下限（如该患者）。因此，报告的PML病例数量可能会被低估。该病例提示对于JCV检测为阴性，但临床和影像学结果符合PML时，需考虑脑活检。其次，MRI上实质增强被认为是典型PML的非典型表现。但在免疫重建引起PML-IRIS反应的患者，MRI上可见病灶强化；特别是停药的患者（如那他珠单抗治疗多发性硬化症），或开始HIV抗逆转录病毒治疗时。该患者在静脉注射甲基强的松龙最初的3天后，MRI上检测到实质增强，可能部分归因于结节病相关免疫抑制的治疗，导致了短暂的免疫重建。

对PML使用直接抗病毒治疗疗效有限。因此，免疫重建仍然是最有效的治疗方法。除了停止治疗药物或开始HIV抗逆转录病毒治疗外，最近研究报道了免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗，但疗效不一。在长期随访中，该结节病PML患者对帕博利珠单抗联合类固醇治疗有良好的临床和影像学反应，突出了该治疗的安全性和有效性。

参考文献：略。

原文索引：Clinical Reasoning: Progressive Hemiparesis and White Matter Abnormalities in an HIV-Negative Patient. doi:10.1212/WNL.0000000000207096