众所周知，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）开启了肿瘤精准治疗波澜壮阔的大时代。经过十多年的发展，EGFR-TKI已呈现“三代同堂”的局面，极大改善了EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存现状。尤其是第三代EGFR-TKI，不仅在EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗中一骑绝尘，亦成为一代／二代EGFR-TKI治疗进展后EGFR T790M突变患者的标准治疗，肺癌慢病管理有望“从理想照进现实”。然而，随着患者用药时间延长，药物安全性逐渐成为临床热点话题。

科学监管“药”知道：理性对待EGFR-TKI心脏毒性

随着临床用药经验的积累，一些相对少见的安全性问题，如心脏毒性，逐渐引起人们重视。有报道显示，EGFR-TKI用药后，可能产生心脏不良反应，例如QTc间期延长、心律失常、心肌收缩力改变、心衰等1-7。第一代EGFR-TKI厄洛替尼药物说明书及美国食品药品监督管理局（FDA）中提及心血管并发症包括心肌缺血或梗死及心律不齐8，除此之外，有文献报道使用厄洛替尼的患者在治疗开始后QT间期延长（QTc延长中位数范围为7~24ms）9。第二代EGFR-TKI阿法替尼说明书提示左心室功能不全与HER2抑制有关10，在早期临床研究中阿法替尼发生左室射血分数（LVEF）下降的比例为0-5.3%11。在第三代EGFR-TKI中，奥希替尼的系列临床研究显示，0.8%的患者发生QTc间期延长，3.2%发生LVEF下降≥10%且绝对值小于50%3。阿美替尼用药后，肌酸激酶（CK）升高为其重要不良事件，发生率达35.5%4，6，7。伏美替尼用药后，整体心血管不良事件发生率超过20%。说明书建议应注意定期监测心电图以及心脏功能，并根据患者“个体化”情况，通过对症治疗或调整/停药等方式进行处理5。

研究显示奥希替尼与心力衰竭之间并不存在明确的因果关系

2021年JCO发表了一篇奥希替尼与心脏毒性的系统性综述，该研究通过分析奥希替尼临床项目的心脏安全性数据，旨在明确奥希替尼与心脏毒性是否存在因果关系10。

研究方法：

对大型前瞻性III期临床研究FLAURA和AURA3进行后续分析，其中FLAURA样本量为556例（奥希替尼组：n=279；对照组EGFR-TKI：n=277），AURA3样本量为419例（奥希替尼组：n=279；化疗组：n=140）；以及奥希替尼合并研究（包括FLAURA、AURA3、AURA2、AURA研究）样本量为1142例，奥希替尼给药剂量为80mg，分析了LVEF下降和心衰相关不良事件，其中LVEF变化的终点为LVEF较基线降低≥10%且绝对值小于50%。此外，为了分析奥希替尼暴露剂量与LVEF变化之间的关系，该研究针对合并研究进行了药代动力学及药效动力学（PK/PD）分析。分析研究申办者（AstraZeneca）全球安全数据库中的心力衰竭相关不良事件，并进行文献检索（包括Embase和Pharmaspectra数据库）。

研究结果：

LVEF变化：

FLAURA研究中，与基线相比，随访第48周（n=199）和第72周（n=124）时，奥希替尼组的中位LVEF改变值均为-3%（-3 %~ -1 %）；对照组在第96周（n=18）时LVEF较基线降低3 %（-3%~ 0 %）。AURA3研究中，第9周期时，奥希替尼组的中位LVEF改变值为-2%（n=207，-45 %~ +16%），第13周期时为-2%（n=120，-24%~ +16 %）；化疗组患者在第9周期时LVEF变化值为-1.5%（n=44，-14%~ +11%）。

图1 FLAURA研究（A）与AURA3研究（B）的LVEF变化情况

FLAURA、AURA3和合并研究中出现LVEF降低≥10%且绝对值小于50%的NSCLC患者分别为8名（3.1%）、14名（5.5%）和35名（3.9%）。其中，在FLAURA研究中，所有患者均无明显临床症状且其LVEF的改变并未导致奥希替尼剂量的变化，3/8名患者（38%）病史中有心肌病危险因素；而AURA3研究中12名患者无明显临床症状，2名心力衰竭AE患者因LVEF降低而停止治疗，14名患者大多数有心肌病危险因素病史。

心力衰竭相关不良事件：

FLAURA研究中，与对照组（n=5；1.8%）相比，奥希替尼组的心力衰竭相关AE包括10名（3.6%）射血分数（EF）下降的患者和2名（0.7%）心力衰竭患者。其中一名有心脏相关病史的心力衰竭AE患者出现严重的CTCAE 3级事件，在奥希替尼停药后，该事件得以解决，研究者判定其可能与奥希替尼有关。另一名心力衰竭患者有非严重的2级事件，未被判定为与药物相关。

AURA3研究中包括6名（2.2%）EF下降的患者、3名（1.1%）心力衰竭患者，1名（0.4%）肺水肿患者。3名心力衰竭AE患者中两个严重事件被判定为可能与奥希替尼有关，其中2名患者有心脏相关病史。

在合并研究中，奥希替尼组的心力衰竭相关不良事件发生率为2.6%。

PK/PD分析：

合并研究数据分析提示，奥希替尼的暴露剂量与LVEF变化之间没有显著关系。

研究申办者的全球安全数据库和病例报道：

来自研究申办者全球安全性数据库的结果表明，在接受奥希替尼治疗的患者中，心力衰竭相关不良事件没有特定的趋势或模式。此外，奥希替尼上市后的病例报道中有一半的报告信息有限，不能用于评估奥希替尼与心力衰竭的因果关系，其余报道中存在多种因素或伴随药物，可能会增加患者的心脏事件风险。

图2 奥希替尼开始使用到事件发生的时间（A）及心衰相关不良事件的临床结局（B）

专家点评

专家简介

陆虹旻教授

上海交通大学医学院附属仁济医院，肿瘤科副主任医师，肿瘤免疫学博士

仁济医院日间化疗中心主任

上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会青委常委

上海市抗癌协会肺癌专业委员会委员

上海市分子靶向与免疫治疗委员会委员

主要擅长肺癌、胃肠道肿瘤等化疗及靶向、免疫治疗，发表SCI论文十余篇。

陆虹旻教授：心脏毒性可分为两种类型，1型主要由蒽环类药物导致的累积剂量相关和不可逆的心肌氧化应激或损害，并伴有可识别的超微结构异常，2型可在部分使用人类表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物（如曲妥珠单抗）的患者中观察到，与剂量和超微结构心肌变化无关，并且可逆13。在体外研究中，奥希替尼及其代谢产物被证明可以抑制HER2，然而，奥希替尼对HER2的抑制作用比其他HER2抑制剂阿法替尼和拉帕替尼低六至十倍，这表明临床暴露可能不足以靶向HER2，并且HER2靶向疗法与心力衰竭事件的关联数据尚未确证12。因此奥希替尼与心脏毒性之间缺乏或存在不确定的联系。

该研究进一步证实了奥希替尼与心力衰竭之间未存在因果关系。临床研究报告的心脏相关AE比例较低，且大多数患者无明显临床症状；来自全球安全性数据库的结果也表明，在接受奥希替尼治疗的患者中，心力衰竭相关不良事件没有特定的趋势或模式。心力衰竭发生的关键因素是预先存在的心脏风险因素，而不是奥希替尼。据报道，晚期NSCLC患者的心力衰竭发生率高于非肿瘤患者14。在这项分析中，FLAURA和AURA3研究分别有38%和36%患者存在心肌病的危险因素，可能导致患者发生心脏事件的风险更高。因此，建议有心脏风险因素的患者在服用奥希替尼前和治疗期间进行心脏监测，包括评估LVEF，从而确保患者在获得疗效最大化的基础上安全用药。

审批号：CN-105216 有效期：2023-3-14声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考。

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4.甲磺酸阿美替尼片: 中国说明书, 2020.

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