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程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂治疗后病情进展的复发或难治性（R/R）经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的优化治疗策略尚未确定。淋巴细胞活化基因3（LAG-3）参与T细胞调控，通常与PD-1在T细胞上共表达。PD-1和LAG-3的双重阻断已被证明具有抗肿瘤活性，美国食品药品管理局（PDA）已批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。多队列1/2期MK-4280-003研究正在评估LAG-3抑制剂Favezelimab（MK-4280）联合帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）在R/R恶性血液病患者中的疗效和安全性（NCT03598608）。MK-4280-003研究的初步结果显示，在PD-1抑制剂治疗后疾病进展的R/R cHL患者中，联合方案具有有效的抗肿瘤活性和可耐受的安全性（队列2），此次ASH会议上报道了该研究队列2的最新数据。

研究方法

本研究包括安全导入阶段（第1部分），以确定推荐的2期剂量（RP2D），此后是剂量扩展阶段（第2部分）。队列2中符合条件的患者为在自体造血干细胞移植（ASCT）后出现R/R cHL或不适合ASCT，并且在≥2剂PD-1抑制剂治疗后进展。在第一部分中，来自所有队列的患者接受favezelimab IV 200mg或800mg Q3W+帕博利珠单抗IV 200mg Q3W。使用改进的毒性概率区间设计确定基于剂量限制毒性（DLT）的剂量探索。在第二部分中，患者以既定的RP2D（800mg Q3W）接受favezelimab+帕博利珠单抗治疗，疗程≤35个周期（~2年）。Q12W行CT扫描，在第12周和第24周进行PET扫描，研究者根据IWG 2007年标准评估反应。不良事件（AE）严重程度按照NC ICTCAE v4.0进行分级。主要终点为安全性和RP2D。次要终点为客观缓解率（ORR）。探索性终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

队列2共纳入34例患者，患者的中位年龄为37.5岁，62%的患者东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0，94%的患者既往接受过4种以上治疗方案；70%的应答者在研究开始时采用PD-1抑制剂为基础的治疗方案作为最新的治疗方案。截至2022年5月3日，3例（9%）患者完成了2年的研究治疗，24例（71%）患者停止了治疗（12例患者病情进展；7例发生AE；3例临床进展；2患者退出/医生决定）；6例（18%）患者因治疗相关AE（TRAE）停止治疗。无治疗相关死亡发生。28例（82%）发生TRAE的患者中，最常见的（≥10%）是甲状腺功能减退和恶心（各18%）、腹泻和疲劳（各15%）、关节痛和头痛（各12%）。6例（18%）发生3级或4级TRAE；低钠血症2例（6%），自身免疫性脑炎、自身免疫性肝炎、丙氨酸转氨酶增高、中性粒细胞减少症、糖尿病酮症酸中毒、先兆偏头痛各1例（3%）。1例在研究治疗结束后接受异基因造血干细胞移植的患者发生了与研究治疗无关的3级或4级AE（急性移植物抗宿主病），但已解决。

28例接受治疗后扫描的患者中有25例（89%）的目标病灶较基线减少，12例（43%）患者的目标病灶较基线减少≥50%。中位随访19.0个月后，10例患者获得客观缓解（ORR，29%[95%CI,15-48]；完全缓解[CR]，3[9%]；部分缓解[PR]，7[21%]）。在10例应答者中，7例患者既往治疗线数≥5（CR,3；PR,4）；3例应答者（所有PR）既往治疗线数≤4。中位DOR为21.9个月（范围0.0+至24.0）；52%的患者缓解时间≥15个月。中位PFS为10.7个月（95%CI，5.1-14.7）；15个月PFS率为33%。中位OS为未达到（95%CI，25.7-NR）；15个月OS率为87%。

研究结论

在进一步随访后，favezelimab联合帕博利珠单抗在PD-1抑制剂治疗后疾病进展的R/R cHL患者中继续表现出持续的抗肿瘤活性和可接受的安全性。一项三期研究计划进一步评估联合方案在该患者群体中的疗效。

参考来源：

John Timmerman, et al.Updated Results from an Open-Label Phase 1/2 Study of Favezelimab (anti–LAG-3) Plus Pembrolizumab in Relapsed or Refractory Classical Hodgkin Lymphoma after Anti–PD-1 Treatment.2022 ASH. Abstract 316.