前言

由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）即将于今年9月9-12日在新加坡召开。WCLC是致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球100多个国家的7000多名专业人士参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的前沿诊疗进展。此次WCLC将公布“第四代EGFR-TKI，BBT-176，用于经EGFR-TKI治疗后进展性NSCLC：I期研究最新报告”，医脉通整理如下，以飨读者。

背景

BBT-176是一款非共价EGFR-TKI，具有广谱疗效可覆盖EGFR C797S。研究者在多位患者中观察到潜在的早期有效性信号，包括携带EGFR C797S三突变的患者，但是耐受性的问题主要表现在长期腹泻（1级或2级）。为提高耐受性并达到持续缓解，研究者在PK/PD模拟之后进行了一项一天两次剂量的研究计划。

方法

这是一项旨在确定PK参数、安全性、推荐的II期剂量以及探索有效性的I期研究。本研究纳入了携带EGFR突变既往接受过至少一种EGFR-TKI治疗的患者，每6周进行一次影像学研究和ctDNA分析。患者接受BBT-176单药口服一天一次（QD）或一天两次（BID），直至疾病进展或不可耐受。BID队列采用改进的毒性概率区间（mTPI-2）设计以更好地发挥有效性，而QD队列采用的是基于规则的3+3适应性设计。同一患者可以允许剂量增加至下一剂量水平。通过数据可用性评估放射学反应与分子生物学反应的相关性。

结果

2023年3月29日，44例患者（BID队列：19例）接受了BBT-176治疗。11例患者的血清中检测到三突变EGFR基因（exon 19 del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）。药物暴露量与剂量明显成正比。常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括恶心（38.6%）、腹泻（36.4%）、呕吐（27.3%）、皮疹（13.6%）、食欲减退（13.6%）、胃炎（9.1%），多数TRAE级别为1或2级。600mg QD队列出现一例中性粒细胞减少（4级）。BID队列出现另外一例间质性肺病（4级），可能与BBT-176治疗有关，也可能与疾病进展有关。除了既往报告的肿瘤缩小的病例，下表中列出了本次研究观察到的肿瘤缩小与分子生物学缓解的病例。

结论

研究表明，BID队列具有更好的耐受性与依从性。未来计划根据血清中EGFR C797S情况以及始祖突变（exon 19 del或L858R）进行队列分组，以行进一步探索。

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