引言：给β细胞“解绑”——抗病毒治疗，为新发1型糖尿病治疗提供新思路。

2023年10月2-6日，全球糖尿病领域盛会——2023年第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）于德国汉堡隆重举行。本届大会汇集来自全球各地的专家、学者和医护人员，共同探讨最新的科学研究成果、临床实践经验和未来发展趋势。

会上，来自挪威奥斯陆奥斯陆大学医院儿科和青少年医学部的Ida Maria Mynarek教授分享了1型糖尿病（T1D）治疗的最新进展——在新诊断T1D儿童青少年中，接受抗病毒治疗（普可那利+利巴韦林），可显著保留β细胞功能，12个月时内源性胰岛素的产生明显高于安慰剂组（P=0.037）！研究结果以《普可那利和利巴韦林治疗新发1型糖尿病：一项2期随机试验》为题，同步发表于顶级医学期刊Nature Medicine（IF：82.9）杂志。

Ida Maria Mynarek教授发表演讲

被“绑架”的β细胞——肠病毒感染与T1D发病/发展关系密切！

T1D多为儿童青少年时期发病，特征是胰腺β细胞功能的快速丧失，需终身依赖胰岛素治疗。儿童期发病的T1D，不仅会导致预期寿命缩短，还会因苛刻的治疗方案给患者及家人带来沉重的负担。

T1D是遗传易感性、免疫系统和环境因素复杂相互作用的结果。近些年的一些研究提示，肠道病毒与T1D的发病有着密切的关系——在急性肠病毒感染期间，病毒可能扩散到胰腺，感染β细胞。而低度、持续性病毒感染通过破坏β细胞或触发自身免疫反应参与T1D的发病机制。在T1D发病期间，患者仍可能保存着相当数量的β细胞，但因被肠病毒“绑架”不能正常发挥功能。

meta分析显示：肠病毒感染与胰岛自身抗体的出现（T1D 1期和2期）和临床糖尿病的发病（T1D 3期）存在显著的临床相关性。在T1D患者的β细胞中也检测到肠病毒衣壳蛋白。糖尿病病毒检测（DiViD，Diabetes Virus Detection）研究收集了6名新诊断T1D成年患者的胰腺组织，在所有胰岛中均发现了低度的肠病毒感染，并在所有病例的胰腺组织中检测到具有感染能力的肠病毒。当然，并非所有的肠病毒都会导致T1D，只有一些可能具有糖尿病致病特性，如柯萨奇B型肠病毒等。

为β细胞“解绑”——抗病毒治疗新发T1D，显著保留β细胞功能！

糖尿病病毒检测（DiViD，Diabetes Virus Detection）干预研究是一项2期、安慰剂对照、随机、平行组、双盲试验。纳入96名新发T1D儿童青少年（6-15岁）接受“普可那利+利巴韦林”抗病毒治疗（n=47）或安慰剂（n=49）治疗，为期6个月，目的是保存β细胞功能。主要终点是12个月时两组内源性胰岛素产生的差异，通过混合膳食耐受性试验（MMTT）2小时血清C肽曲线下面积（AUC）进行评估。

知识拓展：

➤普可那利：针对肠道病毒开发抗病毒药，可在β细胞模型中清除肠道病毒；

➤利巴韦林：是一种核苷类似物，对包括肠病毒在内的多种病毒具有广谱抗病毒活性。体外研究表明，利巴韦林可能具有免疫调节作用，令干扰素-γ反应增强，可能具有额外的抗病毒作用。纳入利巴韦林的主要原因是防止病毒产生耐药性。

研究达到主要终点！12个月时，抗病毒治疗组血清C肽AUC降低幅度明显低于安慰剂组（11% vs. 24%，P=0.037），意味着β细胞保存着更好的胰岛素分泌能力。并且，抗病毒治疗组保留胰岛素生成能力受试者的比例显著高于安慰剂组（86% vs. 67%，P=0.04）。

图1 抗病毒治疗组胰岛素分泌能力保存更好

图2 抗病毒治疗组具有胰岛素分泌能力患者比例更高

➤HbA1c：在基线和12个月时两组HbA1c水平相似，但在第3个月和第6个月时，抗病毒治疗组HbA1c水平明显更低（3个月：5.1% vs. 6.2%；6个月：5.7% vs. 6.6%）。

图3 两组HbA1c水平对比

➤安全性：两组均未发生严重不良事件。溶血是利巴韦林常见副作用，27名抗病毒组的参与者和23名安慰剂组参与者在某个时间点出现溶血标志物，但无人因为贫血而减少利巴韦林剂量。

T1D发病早期，抗病毒治疗效果可能更佳！

本项研究观察到抗病毒治疗对新发T1D患者β细胞功能的有益作用，但花了12个月才证明内源性胰岛素分泌的差异。这表明，抗病毒治疗对持续性低度的病毒感染产生疗效可能需要很长时间。在这项研究中，在15岁以下的个体中观察到积极的影响，这些个体通常在诊断前患有严重的胰岛炎症并迅速丧失β细胞功能。因此，在T1D发病的早期阶段（即T1D 2期），有更多的β细胞保存时，使用抗病毒药物进行干预可能更有效。

本文小结

本研究表明，在新诊断T1D儿童青少年中，接受抗病毒治疗（普可那利+利巴韦林）的受试者内源性胰岛素的产生显著高于安慰剂组。研究结果为未来评估抗病毒药物在预防/治疗T1D中的疗效研究提供了依据。

参考资料：Krogvold, L., Mynarek, I.M., Ponzi, E. et al. Pleconaril and ribavirin in new-onset type 1 diabetes: a phase 2 randomized trial. Nat Med （2023）. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02576-1