人类肠道微生物组与免疫检查点抑制剂（ICI）应答有关，是增强免疫疗法疗效的潜在手段。近期JTO杂志发表了首个微生物组生态系统疗法联合免疫治疗用于晚期实体瘤的初步结果。

背景

有两项人体试验表明，来自ICI反应者的粪便微生物群移植（FMT）可以恢复难治性黑色素瘤患者对ICI的应答，但FMT用于规模化使用仍有局限性。微生物群（培养的微生物混合物）可平衡 FMT生态和功能复杂性，具有实际应用优势，已成为FMT的替代品目前已用于其他适应证，如治疗艰难梭菌的感染。

微生物组生态系统疗法（MET4，Microbial Ecosystem Therapeutic 4）是一种口服混合物，由从健康供体粪便中分离的肠道细菌培养物，经过纯化并在模拟人类远端肠道条件下培养而来。MET4由30种不同功能的细菌群组成，包括既往在已发表研究中与免疫治疗反应相关的菌群，MET4在体外培养而来，每个菌株都具有特定的基因型和表型特征。

方法

MET4-IO 是一项由研究者发起的单中心、开放标签临床试验，旨在评估MET4在接受免疫检查点抑制剂（ICI）晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性。研究包括安全性队列（A 组）、免疫治疗初治队列（B 组）或暴露前患者队列（C 组）。入组患者随机分配接受标准免疫疗法或免疫疗法+MET4联合治疗，直至出现不可接受毒性或疾病进展。
研究纳入ECOG PS评分0-2成人实体瘤患者，能够吞咽和接受（A组和C组）或计划接受（B组）标准PD-1单抗±CTLA-4单抗联合疗法。其他标准包括具有根据RECIST v1.1标准评估的可测量病灶，愿意连续采集血液样本和粪便样本。

结果

2018年12月至2020年12月期间，40例接受标准免疫单药疗法或联合疗法。在初始安全性队列（A 组，n = 6）中，最终有5例患者可进行评估。B组（n = 30）中，患者按3:1比例随机分配至试验组（ICI+MET4，n = 22）或对照组（ICI，n = 8）。C组提前终止。

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）（n = 20）和黑色素瘤（n= 16）是最常见的肿瘤类型。所有患者（队列A、B和C）都接受了PD-1单抗治疗，13例患者（33%）接受PD-1单抗+CTLA-4单抗联合治疗。26例患者（A组n = 5，B 组n = 19，C 组n = 2）接受至少一剂口服MET4 联合ICI。

A/B/C组的中位随访时间分别为164天、104天和125.5天。中位MET4 治疗持续时间为38天。数据截止时，3例患者仍在随访中（A 组1例，B组2例），5例患者（B 组）仍在接受治疗，其中MET4 试验组有3例患者。

MET4安全可耐受

共39例患者接受至少1个周期ICI治疗，并可进行安全性分析。在患者人群中观察到的ICI相关不良事件（AE）与文献报道一致，PD-1单抗＋CTLA-4单抗组联合治疗组严重AE的发生率更高，77%（10/13）患者发生3-4 级AE；PD-1单抗组3-4级AE发生率为23%（6/26）。

MET4 组和对照组之间在任何等级或≥3 级的irAE发生率无统计学差异（图 1B）。在接受至少1剂 MET4 治疗的26例患者（A 组 5例、B 组 19例和 C组2例）中，10例患者接受PD-1/CTLA-4单抗联合治疗。在A、B 和 C 组中，共有29例患者接受 MET4 联合PD-1±CTLA-4联合治疗。MET4 引起的AE发生率为17%（5/29），主要是1-2 级胃肠道AE，未观察与MET4 相关的≥3级AE。

图1 免疫相关AE和MET4相关AE

接受MET4治疗患者的疗效

在整个队列中，对照组和接受MET4治疗组各1例患者；7例患者达到部分缓解（PR）（均接受MET4），9例患者达到疾病稳定（SD）（对照组和接受MET4治疗组分别有3例和6例）。17例患者发生疾病进展（对照组和接受MET4治疗组分别有5例和12例）。4例患者应答无法评估。队列B中，接受MET4治疗组和对照组的总体缓解率分别为35%（6/17）和14%（1/7）。接受MET4治疗组和对照组的患者临床获益率（PR或SD ≥ 6个月患者）分别为53%（9/17）和20%（1/5）。

图2 患者应答情况

结论

该研究取得主要安全性和耐受性终点，是首个在接受ICI治疗晚期实体瘤中探索可替代FMT微生物菌群联合疗法的研究，结果提示可进一步探索该联合疗法用于接受ICI治疗患者。