前言近年来，随着靶向药物和免疫治疗药物不断涌现，乳腺癌治疗的方式及药物的选择更加个体化，但化疗依然是乳腺癌治疗的基石。然而，化疗导致的中性粒细胞减少（CIN）有可能导致化学药物减量或延迟、粒细胞减少性发热（FN）和严重的感染，从而增加治疗费用、降低化疗效果、甚至会导致危及生命的并发症¹。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的上市使CIN得到有效控制，在国内指南中被推荐用于化疗CIN的预防和治疗²。拓培非格司亭作为新一代创新长效G-CSF，通过创新的结构设计，延长了半衰期（56.9~90h）³，且给药剂量更低。目前，拓培非格司亭已进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》，为肿瘤化疗患者提供了可及性更高的治疗选择。值此之际，医脉通特邀山西省肿瘤医院王玉教授就我国乳腺癌化疗相关CIN防治、规范化管理等话题分享真知灼见，以飨读者。

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医脉通：在乳腺癌精准治疗时代，化疗的地位仍不可替代，但化疗引起的诸多不良反应不容忽视。其中化疗导致的CIN会带来哪些危害？哪些患者应格外警惕CIN的发生？

王玉教授：严重的CIN会增加侵袭性感染的发生风险，可能会引起治疗费用的增加、抗生素的使用、住院时间的延长、化学药物的减量或延迟，严重者可导致FN，甚至导致感染性休克、脓毒综合征等危及生命的并发症，甚至导致患者死亡¹。除此之外，CIN会严重影响患者的生活质量，美国一项回顾性研究显示，CIN可对患者家庭生活、完成工作任务以及社交能力等方面造成负面影响⁴。

CIN 、FN的发生不仅与化疗方案相关，还与患者自身的因素相关，需综合多方面因素进行考量。常见的高危人群具备以下一条或多条特点：年龄＞65岁且接受全量化疗；既往接受过化疗或放疗；持续CIN＞10天；肿瘤侵犯骨髓；近期有手术和（或）开放性创伤；全身体能状况较差，合并其他疾病，如肝（血清胆红素超过正常值２倍以上）、肾（肌酐清除率≤50ml/min）、心、肺、内分泌等基础疾病；营养状况差；慢性免疫抑制状态，如人免疫缺陷病毒感染、器官移植和移植后的长期免疫抑制等；晚期疾病。

医脉通：临床上应如何规范防治CIN？能否请您简单谈谈目前临床上使用的短效G-CSF、长效G-CSF各有哪些利弊？作为我国自主研发的新型长效G-CSF，拓培非格司亭又有何特殊之处？

王玉教授：总体而言，CIN管理强调预防大于治疗。预防性使用G-CSF可以降低肿瘤患者FN的发生率、中性粒细胞减少持续时间和严重程度，保证患者按期进行全剂量强度化疗。其中一级预防是指首次使用具有骨髓抑制的化疗药物后24~72h使用G-CSF，来预防FN的发生；二级预防是指患者在第2个周期和后续每周期化疗之前要对患者进行FN风险评估，如果患者前1个周期化疗在未预防性使用G-CSF的情况下发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少性事件，下次化疗后预防性使用G-CSF。

G-CSF 是由内皮细胞、巨噬细胞及其他一些免疫细胞产生的一种糖蛋白，可以促进粒细胞生成与成熟，是防治 CIN 的有效药物。短效 G-CSF 即重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF），作用时间短，价格便宜，但需要连续每天注射，2-3天复查一次血常规。长效 G-CSF，即聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）。作用时间长，价格昂贵，但是使用更为便捷，化疗结束后1-2天使用，仅注射一次即可。

随着临床经验的积累以及研究数据的丰富，CIN的管理已逐步迈向“长效升白”的新时代。目前国内上市的长效PEG-rhG-CSF，依据PEG结构的不同，分为直链PEG和支链PEG两大类。其中，拓培非格司亭采用全球唯一的40kD Y型聚乙二醇修饰，能够更大程度的保留rhG-CSF的活性⁵。同时，相比目前国内已上市的长效PEG-rhG-CSF，拓培非格司亭的药物半衰期更长，可达56.9-90.0小时³，给药剂量更低，仅为其他已上市的PEG-rhG-CSF的三分之一³，即固定剂量2mg或按体重给药33μg/kg。基于这一特性，拓培非格司亭能够以更低的给药剂量，高效平稳升白的同时，最大程度地降低骨髓过度动员的潜在风险，降低骨痛的发生率。

医脉通：令我们惊喜的是，拓培非格司亭已进入2023年医保目录，能否请您谈一谈新一代升白药物进入医保可带来的积极影响？最后，关于乳腺癌化疗相关CIN的管理要点以及患者教育，能否请您分享一些宝贵的临床经验？

王玉教授：近日，新一代长效升白药拓培非格司亭正式纳入了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2023年)》。作为医保报销的长效升白药物，拓培非格司亭会进一步减轻乳腺癌CIN患者的经济负担，提高临床可及性，最大程度地减少CIN带来的风险，并提高患者的疗效和生活质量。

由于化疗在乳腺癌的综合治疗中仍然占位弥足轻重的地位，并且CIN管理的成功需要及时识别并给予处理，因此对患者进行完善的科普教育以及做好化疗期间的监测也是至关重要的。化疗期间，患者应每周复查1-2次血常规，检测白细胞与中性粒细胞水平，为覆盖患者中性粒细胞减少症谷值，准确评估患者中性粒细胞减少风险程度，应告知患者化疗d8-d14检测血常规，并在化疗后 d7-d14自行测量体温，如发现FN症状需在当地门诊或入院进行治疗。当患者出现FN时，应当采取防护措施，注意室内通风，保持空气新鲜，尽量不去人群聚集的公共场所，外出时应当佩戴口罩；保持口腔卫生及皮肤清洁，避免皮肤破损。