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一项小规模临床试验表明，“神药”二甲双胍——这种拥有超过半个世纪用药史的降糖药物，似乎可以通过逆转胰岛素抵抗来帮助治疗难治性双相抑郁，研究发表于The Journal of clinical psychiatry学术期刊。

“神药”再出圈？探索二甲双胍对「难治性双相抑郁」的治疗作用

本项研究中，20名成年患者被随机分入二甲双胍组，25人被随机分入安慰剂组。这些患者均被确诊为双相I型或II型障碍，且呈现出高度的难治性，目前已接近无药可用；当前虽然正在接受恰当的循证学治疗，但仍存在活跃的抑郁症状，定义为MADRS总分≥15。此外，这些患者还存在胰岛素抵抗，定义为稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）≥1.8。

二甲双胍在两周内加量至2000mg，并使用此剂量进一步治疗24周，研究总时长26周。研究主要转归为MADRS总分变化，治疗有效定义为总分自基线下降至少30%。

治疗14周后，二甲双胍组有10人（50%）已不再满足胰岛素抵抗的标准；安慰剂组也有1人出现了这一变化。这11名患者的MADRS减分显著优于其他仍处于胰岛素抵抗状态的受试者。

研究者指出，MADRS总分的下降（The reduction in MADRS scores）自治疗第6周开始出现，并持续至研究结束。对于胰岛素抵抗得以逆转的患者而言，治疗14周时MADRS减分的Cohen's d效应量为0.52，治疗26周后为0.55。

总之，在本项研究中，50%的受试者在使用二甲双胍后，既往存在的胰岛素抵抗得到了逆转，更为重要的是，胰岛素抵抗的逆转与抑郁症状的改善显著相关。主要研究者、加拿大达尔豪斯大学Cynthia Calkin博士指出，对于难治性双相抑郁患者，以胰岛素抵抗作为靶点似乎是一条可行之路。

图1 MADRS评分的估计边际平均变化（A）和第14周MADRS应答者与无应答者胰岛素抵抗转换状态的比较（B）

机制探索——「逆转胰岛素抵抗」关闭疾病“大门”！

血脑屏障能够大脑中的血流与身体其他部位的血流分开，对大脑起到保护作用，但胰岛素抵抗可能会对血脑屏障产生负面影响，进而导致或影响双相情感障碍。

胰岛素抵抗可导致内皮功能障碍，造成病理上的可渗透血脑屏障，使得原本的保护屏障出现“泄露”，过多的炎症分子借机进入大脑，引起神经炎症、神经元功能障碍和退行性变，导致或对躁郁症等大脑疾病造成影响。此外，胰岛素抵抗引起的对血脑屏障的破坏也可能降低治疗双相情感障碍药物的有效性。

研究者表示，虽然实际临床中，二甲双胍已被用于此类患者的体重管理，但决定是能否得到二甲双胍帮助的关键是“是否存在胰岛素抵抗”，而不仅仅是超重。不过，虽然研究结果令人瞩目，但未来还需要更大规模的试验来证实二甲双胍的这一获益。

二甲双胍可能发挥了哪些独特作用？

研究者指出，血脑屏障泄露出可能是双相障碍合并胰岛素抵抗患者发展为更难治疗疾病的机制之一。虽然，目前尚未发现二甲双胍本身在没有逆转胰岛素抵抗的情况下改善抑郁评分，但二甲双胍可能直接针对血脑屏障。基质金属蛋白酶-9（MMP-9）是一种降解血脑屏障的酶，在双相抑郁症中被证明是升高的，二甲双胍被认为可以抑制MMP-9的作用。

本文小结

在本项小型随机对照研究中，二甲双胍的使用明显改善了难治性双相抑郁患者的抑郁评分量表评分，其中逆转胰岛素抵抗是关键。同时本项研究也验证了一点——对于难治性双相抑郁患者，以胰岛素抵抗作为靶点似乎是一条可行之路。虽然研究结果令人瞩目，但未来还需要更大规模的试验来证实二甲双胍的这一获益。

参考资料：

[1] Calkin CV, Chengappa KNR, Cairns K, et al. Treating Insulin Resistance With Metformin as a Strategy to Improve Clinical Outcomes in Treatment-Resistant Bipolar Depression （the TRIO-BD Study）: a randomized, quadruple-masked, placebo-controlled clinical trial. J Clin Psychiatry. 2022;83（2）:21m14022.

[2]Could a common diabetes drug ease bipolar disorder? （2022, July 27） retrieved 9 August 2022 from https://medicalxpress.com/news/2022-07-common-diabetes-drug-ease-bipolar.html