前言血小板减少症（TCP）不仅是血液科的常见疾病，还是多种疾病的主要临床表现或常见并发症，备受各科室临床医生关注。升血小板药物新一代口服小分子血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）芦曲泊帕具有快速升板、高效应答、安全便捷等优势，其已在中国获批上市，且被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）诊疗指南2023版》。值此之际，医脉通诚邀河南省肿瘤医院周虎教授、张玲教授、冯晓杰教授对TCP诊疗现状、芦曲泊帕的相关研究及上市后对TCP领域的影响进行解读，以飨读者！

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医脉通：随着TCP领域的不断发展，TCP的治疗受到各科临床医生的重视。三位专家能否结合自己的相关领域谈谈TCP的诊疗现状，以及目前还存在哪些难点和挑战？

周虎教授 血液科医生经常面临血小板减少的问题，其中原发免疫性血小板减少症（ITP）是由于血小板自身抗原免疫耐受性丢失，导致体液和细胞免疫异常活化，共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足所致。目前国内尚无基于人口基数的ITP流行病学数据，国外报道的成人ITP年发病率约为（2~10）/10万，按照此数据推算，中位我国每年新发患者约为7万人。而且，ITP患者病情易反复，70-80%的成人患者需要长期治疗，年轻时确诊为ITP的患者退休后可能仍在接受治疗。因此，ITP患者群体庞大，医生需要做好患者的长期随访管理、教育等。

诊断方面，ITP诊断仍基于临床排除法，没有特异性的诊断指标。ITP需要反复诊断，其与很多类似疾病常难以鉴别，误诊一直是困扰临床的难题。美国一项注册研究随访2年的结果显示，1/7诊断为ITP的患者为非ITP，其中难治患者中50%为非ITP。

治疗方面，ITP治疗尚存在远未被满足的需求。ITP患者的一线治疗方案主要包括糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白等，但是只有20-30%的患者应用激素获得长期缓解，而静脉注射免疫球蛋白为一过性，即现有治疗方法获得的缓解往往不可持续。TPO-RA的出现改变了这一现状，其可诱导巨核细胞成熟和血小板生成，还具有免疫调节作用，同时可改善调节性T细胞活性，已成为ITP的二线治疗主流药物。

张玲教授 继发性血小板减少症是肝胆胰外科常见的TCP，其主要继发于慢性肝病，即慢性肝病相关性血小板减少症。慢性肝病分为三大类，第一类是乙型肝炎，据估算我国现有患者约7000万人，其中2-3000万人属于慢性肝炎，而13.6%的慢性乙型肝炎患者合并血小板减少，第二类是肝硬化，我国约有700万患者，77-85%的患者合并血小板减少，其中重度血小板减少患者约为23%，第三类是慢性肝癌即慢性病肝癌，根据2020年国家癌症中心的调查来看，肝癌新发病例为41万，其中晚期肝癌约占2/3，70%的晚期肝癌合并血小板减少。由此可见，慢性肝病继发性血小板减少发病率非常高。

既往肝胆外科常采用血小板输注和脾脏切除术、部分脾动脉栓塞、射频消融、经颈静脉肝内门体静脉分流术等外科手术方法治疗血小板减少。输注血小板最快速、简单，但血小板输注存在血小板来源紧张、维持期短、价格较高、可能出现输注并发症等问题。现有非手术治疗方法TPO-RA等治疗血小板减少疗效显著，在手术前应用一个周期即可达到治疗效果。

冯晓杰教授 妇科肿瘤主要有宫颈癌、内膜癌和卵巢癌等三大恶性肿瘤，随着化疗、靶向、免疫治疗等在妇科肿瘤领域不断取得进展并应用于临床，疾病的治疗效果得到较大改善，但其诱导的血小板减少症（CTIT）是常见的不良反应之一，也是限制治疗及时性和足量性，间接影响疗效的一大“阻碍”，需要引起更多的临床关注。

在既往的治疗过程中，除了化疗引起血小板减少、免疫治疗和靶向治疗引起血小板减少的频率非常高之外，“全程管理”意识不足也是导致血小板减少的原因之一。现在肿瘤的全程管理越来越受重视，如卵巢癌患者手术化疗后会进行维持治疗。但尼拉帕利、奥拉帕利等维持治疗药物可能引起CTIT等不良反应，需交代居家口服这些药物的患者定期复查血常规，及时发现血小板减少等不良反应，并给予及时规范的处理，而升血小板的口服药物TPO-RA对这类居家服药的患者来说非常方便。

此外，大多数妇科肿瘤患者需要进行手术治疗，手术范围大、创伤大，若为血小板减少患者，其围手术期的出血风险更大，会给医疗带来极大的困扰和挑战。TPO-RA的出现为这类血小板减少患者带来曙光，在手术前使用升血小板的口服药物TPO-RA进行血小板减少的治疗能给临床带来极大便利。

医脉通：ITP是一种常见的血小板减少性疾病，能否请周教授谈谈ITP治疗中需要特别注意的问题？

周虎教授 ITP一线治疗中应用糖皮质激素长期疗效只有20-30%，还有很多副作用，如高血压、高血脂、骨质疏松、长期使用易合并感染等。而且中国正进入重度老龄化阶段，老年患者常合并多种慢性疾病，不耐受或不能长期应用激素治疗。另外，老年患者需长期用药，因此药物联合治疗不可避免且非常普遍。药物联合治疗可能增加药物相互作用风险甚至导致颅内出血等严重的毒副作用。而ITP二线治疗中，切脾术等手术治疗不太能被中国患者接受，利妥昔单抗等CD20单抗远期有效率有限，临床上亟待不同作用机制的新型药物，如TPO-RA。TPO-RA具有良好的安全性，同时作为非生物制剂口服使用方便，给患者尤其是老年患者提供了更多治疗机会。

医脉通：新药的上市改变了治疗格局，近期新一代口服小分子TPO-RA芦曲泊帕获批上市，其真实世界使用情况备受关注。能否请张教授简单介绍一下芦曲泊帕的真实世界研究进展并分享看法？

张玲教授 芦曲泊帕能够上市，得益于芦曲泊帕的两项临床研究和一项真实世界研究的良好疗效。其中一项日本多中心、随机、对照、双盲研究结果显示，芦曲泊帕组择期行侵入性操作前无需血小板输注的患者比例分别为79.2%，即近80%的人在手术前的时候通过芦曲泊帕一个周期的治疗达到了手术要求。另一项芦曲泊帕在中国人群中开展的Ⅲ期临床试验要求更高，主要疗效终点为第8天应答者（定义为血小板计数≥50×10⁹/L较基线增加≥20×10⁹/L且未接受出血抢救治疗）比例，关键的次要疗效终点为无需进行术前血小板输注的患者比例。研究结果表明，在第8天时，芦曲泊帕组的应答者比率为43.2%。鉴于这两项临床研究结果，芦曲泊帕被多家指南推荐用于慢性肝病相关血小板减少症。

最近的一项日本一项多中心、前瞻性、真实世界上市后监测研究进一步支持了芦曲泊帕用于治疗计划接受手术的慢性肝病伴TCP成人患者的安全性和有效性。该研究收集了2016年10月至2021年5月期间的病例报告数据，研究显示，在第一个治疗周期的观察期内，94.7%的患者避免了术前血小板输注，最常见的严重药物不良反应为门静脉血栓形成（1.36%）、全血细胞减少（0.29%）和白细胞计数下降（0.19%）。值得注意的是，血小板计数在整个围手术期从第9天到第15天的都维持在平台期。围手术期手术创面和腹腔出血是最常见的痛苦遭遇，血小板计数维持在较高水平则手术并发症和术后出血的几率会大大减少。

医脉通：《中国临床肿瘤学会（CSCO）CTIT诊疗指南2023版》首次纳入了芦曲泊帕，能否请您简单介绍一下芦曲泊帕在中国人群中的疗效？

冯晓杰教授 芦曲泊帕在中国人群中也取得了非常好的研究结果，芦曲泊帕组的血小板应答率高达81.8%；在第8天时芦曲泊帕组的应答率为43.2%，而安慰剂组的应答率只有4.5%；芦曲泊帕组的血小板中位数为61.5×10⁹/L，安慰剂组的血小板中位数为41.0×10⁹/L。芦曲泊帕组和安慰剂组血小板计数≥50×10⁹/L的患者比例分别为68.2%和13.6%。通过这些数据的简单对比，可以看出芦曲泊帕在升血小板方面有独特优势，而且其在临床应用中的不良反应也非常小，鼓舞了临床应用的信心。

医脉通：三位专家临床经验丰富，能否结合临床，谈谈芦曲泊帕上市的影响以及可为TCP患者带来的获益和优势，并就此谈谈您对TCP领域的展望？

周虎教授 芦曲泊帕早在2015年日本获批，2018、2019分别在美国和欧盟获批，如今，在我国获批上市。其具有不受药物相互作用影响、无肝毒性等优点和“快速升板、高效应答”的产品特性，如在中国人群中的研究结果显示，第8天时芦曲泊帕组的应答率为43.2%，而安慰剂组的应答率只有4.5%，芦曲泊帕组的血小板应答率高达81.8%，其他TPO-RA的应答率只有60-70%。芦曲泊帕副作用小、应答率高、无交叉耐药性，可以应用于TPO-RA药物之间的转换治疗，为临床医生和患者提供更多治疗选择。

张玲教授 目前常用的TPO-RA药物有艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕和芦曲泊帕等。与艾曲泊帕、海曲泊帕相比，芦曲泊帕和阿伐曲泊帕没有金属螯合基团，不与金属阳离子发生螯合，血药浓度更为稳定。因为螯合物一旦形成，非常稳定、很难解离，致使血液中的药物暴露量显著降低，会影响药效发挥。而且同属噻唑类衍生物，芦曲泊帕、阿伐曲泊帕均无肝毒潜在集团，无肝毒性。但芦曲泊帕具有创新的“末端C链”结构，易溶于水，有效浓度会随之增高。

因此，芦曲泊帕是很好的升血小板药物，具有稳效、高效、安全、便捷等优势：其口服溶解性好，吸收性和活性更好，有效浓度高，且吸收不受药物影响，能长期维持稳定的血药浓度；不存在苯肼的结构，不与金属阳离子发生螯合，血液中的药物暴露量高；肾毒性相对较小，大部分经粪便排泄；口服便捷，不受食物影响，随餐或不随餐服用均可。

冯晓杰教授 在妇科肿瘤中芦曲泊帕最主要的应用优势是其口服便捷性。既往化疗后血小板偏低的妇科肿瘤患者，需在医院接受针剂治疗至达到安全的血小板计数，如今口服药物芦曲泊帕的出现使得患者能居家接受治疗。而且上述提过的卵巢癌患者应用尼拉帕利、奥拉帕利等维持治疗过程中可以居家口服芦曲泊帕、定期复查血常规。

值得一提的是，芦曲泊帕能取得良好的疗效以及被《中国临床肿瘤学会（CSCO）CTIT诊疗指南2023版》纳入CTIT治疗推荐得益于其机制优势。TPO-RA能模拟血小板生成素（TPO）的作用，靶向作用于巨核细胞前体或巨核细胞上TPO受体的跨膜域，刺激下游的信号通路的转导，从而诱导其增殖分化，增加血小板的生成。TPO-RA可分为大分子肽类和小分子非肽类。大分子肽类TPO-RA如罗普司亭，是一种通过DNA重组技术产生的人TPO模拟肽，机制类似于内源性TPO，作用于TPO受体胞外区；小分子非肽类如芦曲泊帕作用于TPO跨膜区，不影响内源性TPO与TPO受体结合位点的结合，具有潜在的叠加升血小板效应。

专家简介

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周虎教授

河南省肿瘤医院(郑州大学附属肿瘤医院)

主任医师、教授、博士生导师

医学博士，河南省肿瘤医院血液科副主任

河南省肿瘤医院贫血、止血血栓病区主任

河南省止血血栓诊断研究工程中心主任

河南省卫健委领军人才

中华医学会血液学分会止血与血栓学组委员

中国老年医学会血液学分会委员

中国生理学会止血血栓专委会委员

中国血液病专科联盟再障协助组副组长

中国罕见病联盟血友病专委会常委

河南省血液学专业委员会止血与血栓学组副主委

《血栓与止血学》、《Hematology》《BLOOD》中文版杂志编委

主持国家自然科学基金面上项目2项

主编参编专著《血液分册/内科疑难病例系列丛书》等5部

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张玲教授

河南省肿瘤医院肝胆胰外科副主任

中国抗癌协会肝癌专业委员会委员

中国医师协会肝癌专业委员会委员

中国医师协会河南肝胆分会副主任委员

中国医师协会河南胰腺分会常委

河南省抗癌协会肝胆专业委员会副主任委员

河南省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会副主任委员

河南省医学会肝胆外科学组副组长

河南省医学会胰腺学组委员

冯晓杰教授

河南省肿瘤医院妇瘤科副主任医师、医学博士

中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会委员

河南省医学会妇科肿瘤分会青年委员会副主任委员

河南省预防医学会女性生殖健康专业委员会常委

河南省医师协会妇科内镜专业委员会委员

河南省抗癌协会重症医学专业委员会委员

曾在澳大利亚新南威尔士大学圣乔治医院访问学者

发表SCI以及国家核心期刊文章多篇，主持省级课题3项

擅长妇科恶性肿瘤的诊治及腹腔镜手术在妇科肿瘤中的应用