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多发性骨髓瘤的复发难以避免，使用Daratumumab单药治疗时表现出显著的疗效和可控的安全性，那么若用于曾接受过至少3种治疗的复发或转移性MM，Daratumumab联合用药是否有效？

过去的10年中，蛋白酶体抑制剂联合免疫调节类药物作为标准治疗，使多发性骨髓瘤患者预后得到了改善，但并不能避免绝大多数患者最终出现复发。

Daratumumab是一种人源化抗CD38的IgGk单克隆抗体，具有广谱杀伤活性，靶向结合多发性骨髓瘤（MM）细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，能够通过包括补体依赖和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用等机制，促使肿瘤细胞死亡。CD38是一种跨膜糖蛋白(48kD)，表达在造血细胞的表面，包括MM和其他细胞类型和组织，有多种功能，例如受体介导的黏附、信号和环化酶和水解酶活性的调控。

在先前的Ⅰ期和Ⅱ期研究中，针对曾经历多种治疗的复发或转移性MM，Daratumumab单药（16mg/kg）表现出显著的疗效和可控的安全性，报道显示总缓解率分别达到29%和36%。基于上述的良好结果，美国FDA和欧洲EMA已批准该药用于曾接受过至少3种治疗的复发或转移性MM。

与标准治疗联合应用时，Daratumumab显示出一定的效果。比如：一项硼替佐米+地塞米松±Daratumumab治疗MM的Ⅲ期临床试验期中分析达到了主要终点，增加Daratumumab使PFS明显提高，使患者疾病进展或死亡风险下降61%。

另外，一项采用Daratumumab，来那度胺和地塞米松方案治疗复发/难治MM的Ⅰ-Ⅱ期研究显示，该组合可为患者提供获益且无剂量限制性毒性，总缓解率达81%，其中严格意义上的完全缓解率有25%；在第18个月时，无进展生存率72% ，总生存率90%。

近期，New England Journal of Medicine杂志发表了Daratumumab联合来那度胺、地塞米松治疗MM的Ⅲ期研究的期中分析结果。

主要研究

在该Ⅲ期临床试验中，研究者纳入了569例复发或难治性多发性骨髓瘤患者，随机进入来那度胺+地塞米松治疗组（对照组）或Daratumumab+来那度胺+地塞米松治疗组（Daratumumab组）。根据曾接受治疗的方案数量，国际分期系统，是否曾接受来那度胺等因素分层。

主要终点为无进展生存期。

主要结果

在试验方案规定的期中分析中，中位随时间13.5个月，观察到169例疾病进展或死亡事件。

在第12个月，daratumumab组的无进展生存率为83.2%，对照组为60.1%。另外，与对照组相比，daratumumab组的总缓解率和（92.9% vs 76.4%）完全缓解率都更高（43.1% vs 19.2%）。

在daratumumab组中，检查结果低于微小残留病变阈值（每105个白细胞中1个肿瘤细胞）的患者占22.4%，而对照组仅有4.6%，而低于微小残留病变阈值与预后的改善有关。

治疗过程中最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少（[daratumumab]51.9% vs[对照组] 37.0%)，血小板减少（12.7% vs 13.5%）及贫血（12.4% vs 19.6%）。daratumumab组有47.7%患者出现输注相关反应，但绝大多数为1-2级。

结论

总体来说，相较于来那度胺+地塞米松方案，增加daratumumab可以改善复发/难治多发性骨髓瘤患者的无进展生存期，且治疗的完全缓解率更高，低于微小残留病阈值患者比例更高。需要注意daratumumab治疗中可能出现的中性粒细胞减少和输注反应（主要在初次输液期间），但没有发现这些不良事件会引起治疗中断率或死亡率升高。

参考文献：Meletios A. Dimopoulos.et al.Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma,N Engl J Med 2016.