他汀类药物治疗是管理血脂异常和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要方法之一，在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平方面作用显著，可通过降低主要心血管不良事件（MACE）和总体死亡率，从而使心血管获益，但常因他汀类药物相关肌肉症状（SAMS）而停用。由于SAMS是患者不接受或停用他汀类药物治疗的最常见原因，因此了解如何评估和管理这些症状非常重要。本文介绍了SAMS的定义、分类以及相关机制，并概述了如何评估和管理SAMS。

定义和分类

SAMS是一种与他汀类药物使用有关的肌肉相关症状，可从肌肉无力到无症状的肌酸激酶（CK）升高，再到伴有明显CK升高的肌肉炎症。

表1 他汀类药物相关肌肉症状分类

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注：ULN，正常值上限。

考虑到SAMS的异质性，美国国家脂质协会（NLA）提出他汀类相关肌症状临床指数（SAMS-CI），以帮助医生识别和管理SAMS患者（图1）。

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图1 他汀类相关肌肉症状临床指数

SAMS的合理机制

SAMS的潜在机制尚不完全清楚。在2019年的一篇综述中提出了SAMS发展的4种独特机制途径，同时强调可能有多种机制导致特定患者的症状。

1.羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶途径介导的作用

HMG-CoA还原酶途径通过控制类异戊二烯的合成，影响骨骼肌细胞代谢。他汀类药物主要通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶起作用，会削弱类异戊二烯的合成，从而导致心肌细胞凋亡、肌原纤维降解、蛋白质分解、氧化应激和炎症。

2.直接细胞和亚细胞作用

他汀类药物可通过改变线粒体膜电位和通透性，以及降低线粒体密度和生物发生，引起骨骼肌细胞的线粒体毒性。他汀类药物还可以通过肌浆网织蛋白中的Ryanodine受体或线粒体膜通透性转换孔和钠钙交换蛋白引发钙释放，从而阻碍钙信号传导，进而促进心肌细胞凋亡。

3.骨骼肌结构作用

骨骼肌中HMG-CoA的抑制可导致细胞膜中胆固醇含量降低，从而使细胞不稳定，改变离子通道的功能，进而导致心肌细胞损伤和肌病。

4.遗传因素

SLCO1B1基因中的单核苷酸多态性会影响亲脂性他汀类药物的血浆水平和随后的肌病风险。该基因编码OATP1B1转运蛋白，负责肝细胞摄取他汀类药物。编码Ryanodine受体、白细胞免疫球蛋白样受体、甘氨酸脒基转移酶和UDP-葡萄糖醛酸基转移酶的基因变异也与SAMS相关。

如何评估

SAMS通常在他汀类药物开始使用后或剂量增加后早期出现。当接受他汀类药物治疗的患者报告肌肉相关症状时，医生需评估症状的性质，特别是发作位置和时间，以及可能导致某些患者群体发生SAMS的潜在危险因素，排除肌肉相关症状的次要原因，并评估他汀类药物治疗的指征和适当性。另外，还需进行全面的病史采集和身体检查。

表2 使患者易患SAMS的危险因素

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管理策略

由于SAMS而停用他汀类药物与血脂升高和随后的高CVD死亡率相关。因此，了解如何适当管理SAMS患者，以平衡缓解肌肉症状和继续为患者提供降低CVD风险的最佳治疗至关重要。

1.患者教育

在开始使用他汀类药物治疗前，与患者深入讨论他汀类药物治疗对降低CVD风险的重要性以及可能发生的不良反应（包括SAMS），有助于制定合理的治疗方案，以便更好地管理不良反应，并在必要时调整治疗方案。此外，需对患者病史（包括可能增加SAMS风险的并发疾病和药物）进行详细审查。

2.明确原因

当患者出现SAMS时，确定其与他汀类药物治疗因果关系的可能性很重要。可选择应用SAMS-CI确定真正药理学SAMS可能性。如果可能性很低，在评估症状的其他病因时继续服用他汀类药物是合理的。另外，即使存在真正的药理学SAMS，也可通过相关治疗缓解症状，同时减少CVD危险因素。

3.生活方式改变

健康的生活方式改变对于降低LDL-C和MACE风险非常重要，同时也可作为SAMS患者的管理策略。除了健康饮食和运动外，确保充足的睡眠和水分、定期拉伸以及在体育活动前适当热身等都是有益的干预措施。

4.从低剂量开始使用

SAMS随他汀类药物剂量的增加而增加，当需要应用他汀类药物治疗时，可选择从低剂量开始应用。减少剂量可能有助于降低SAMS的严重程度，并可在不中断治疗的情况下，提高耐受性。研究表明，大多数SAMS患者仍能耐受一定程度的他汀类药物治疗。

5.转换药物类型

另外，不同的他汀类药物具有不同的药代动力学特性，从亲脂性他汀（如阿托伐他汀或辛伐他汀）转换为亲水性他汀（如瑞舒伐他汀或普伐他汀），或反之，可能在一定程度上有助于缓解肌肉症状。

6.其他给药策略

如果患者在尝试最低剂量的多种他汀类药物治疗后，仍持续出现明显的肌肉症状，则可以尝试其他给药策略，例如隔日给药策略。另外选择半衰期更长的他汀类药物（例如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀），可能更有利于降低交替给药方案患者的LDL-C。

7.非他汀类药物

如果无法通过以上策略来管理SAMS，或者导致难以达到目标LDL-C水平，则应使用非他汀类药物来持续降低心血管风险。某些降脂药物可显著降低LDL-C，且与肌肉骨骼不良反应无关。

1）依折麦布可以减少已服用他汀类药物的心血管高危患者的心血管事件。一项针对老年患者的日本研究表明，依折麦布单药治疗也可降低心血管疾病的发病率/死亡率。

2）前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制剂可有效且安全地降低已服用他汀类药物患者的动脉粥样硬化性脂蛋白水平和心血管事件。

3）Bempedoic acid是一种三磷酸腺苷（ATP）柠檬酸裂解酶，单药治疗或与依折麦布联合应用时，可降低LDL-C水平。由于它在肝脏而非肌肉中转化为活性代谢产物，即使与他汀类药物的作用途径相同，也不会产生显著的不良肌肉症状。

8.评估CK水平

在极少数情况下，SAMS会导致肌肉分解，其特点为CK水平升高。CK水平超过正常上限10倍或40倍可分别出现肌病和肌肉坏死的持续性肌肉症状。因此检测SAMS患者的CK水平至关重要。如果确定CK升高的程度，应立即停用他汀类药物，同时进一步评估潜在病因。如果确定为其他病因，则可考虑重新应用低剂量他汀类药物治疗，并在密切监测症状复发的情况下进行滴定。如果未发现其他病因，则应无限期停用他汀类药物，以确保患者的安全，并使用非他汀类药物治疗来进一步降低心血管风险。

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图2 系统评估和管理他汀类药物治疗患者肌肉症状的建议路径

结语

他汀类药物是心血管疾病一级和二级预防的主要治疗药物。SAMS是大多数患者停用或不选择他汀类药物治疗的主要原因。

强有力的证据表明，他汀类药物的大多数肌肉症状实际上并非他汀类药物所致。

对于同时应用他汀类药物治疗而出现肌肉症状的患者，评估并确定患者的肌肉症状是否与SAMS一致，以防不当中断治疗至关重要。

可采取多种方法治疗SAMS，以帮助患者在减轻肌肉症状的同时继续减少心血管危险因素，防止心血管疾病的发展或恶化。

医脉通编译自：

Dicken W, Mehta A, Karagiannis A, et al. Statin associated muscle symptoms: An update and review. Prog Cardiovasc Dis. 2022 Nov-Dec;75:40-48. doi: 10.1016/j.pcad.2022.11.010. Epub 2022 Nov 16.