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引言：肥胖治疗迎来“三重”时代？

近日，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、胰高血糖素样肽1和胰高血糖素“三重受体激动剂”Retatrutide用于肥胖治疗的2期临床研究结果于《新英格兰医学杂志》发表（IF：158.5）。研究结果显示，在患有肥胖症的成年人中，Retatrutide治疗48周可显著减轻体重，其中Retatrutide 12 mg治疗组实现体重减轻≥5%、≥10%和≥15%的比例高达100%、93%和83%，平均减重24.2%。

2期研究结果公布，三重受体激动剂Retatrutide强势来袭！

Retatrutide是基于GIP肽序开发的一种靶向GLP-1R/GCGR/GIPR的多肽药物，其在人体内的平均半衰期长达6天，在小鼠体内的半衰期为21小时（0.47mg/kg）。

Retatrutide是一种由GIP肽骨架改造而成的单肽，含39个氨基酸，可在GCGR、GIPR和GLP-1R实现三重激动剂活性。其肽骨架序列在位置2、20和13处包含三个非编码氨基酸残基。

其中，Aib2（α-氨基异丁酸）有助于提高稳定性以对抗二肽基肽酶-4（DPP4）的降解；Aib20有助于优化GIP活性、药代动力学特性和可开发性；αMeL13（α-甲基-L-亮氨酸）则有助于优化胰高血糖素（GCG）和GIP活性。该骨架通过位于17位赖氨酸残基的linker与C20脂肪二酸部分偶联，通过白蛋白结合延长半衰期延长，同时提供所需的药理学特性。

48周平均减重24.2%！超过80%实现体重减轻≥15%

这是一项2期、双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在肥胖或超重伴有体重相关合并症的非2 型糖尿病受试者中评估retatrutide在不同剂量和剂量递增方案下的有效性、耐受性和安全性。该试验在美国进行，共338 名受试者以 2:1:1:1:1:2:2 的比例随机分配，分别接受retatrutide 1 mg、4 mg（初始剂量为 2 mg）、4 mg（初始剂量为 4 mg）、8 mg（初始剂量为 2 mg）、8 mg（初始剂量为 4 mg）、12 mg（初始剂量为 2 mg）或安慰剂每周一次皮下注射给药，治疗持续 48 周。

主要终点是体重由基线至24周的百分比变化；次要终点包括体重从基线至48周的百分比变化，以及体重减轻≥5%、≥10%或≥15%的比例。

图1 研究设计

24周时：体重最小二乘平均变化百分比，1 mg Retatrutide组为-7.2%、4 mg组为-12.9%，8mg组为-17.3%、12 mg组为-17.5%，安慰剂组为-1.6%。

48周时：体重最小二乘平均变化百分比，1 mg Retatrutide组为-8.7%，4 mg组-17.1%， 8 mg组为-22.8%，12 mg组为-24.2%，安慰剂组为-2.1%。

图2 研究结果

➤4 mg Retatrutide治疗组：体重减轻≥5%、≥10%和≥15%的比例分别为92%、75%和60%；

➤8 mg Retatrutide治疗组：体重减轻≥5%、≥10%和≥15%的比例分别为100%、91%和75%；

➤12 mg Retatrutide治疗组：体重减轻≥5%、≥10%和≥15%的比例分别为100%、93%和83%；

➤安慰剂组：体重减轻≥5%、≥10%和≥15%的比例分别为27%、9%和2%。

药物安全性评价

安慰剂组中70%的患者报告了不良事件，Retatrutide组中73%~94%报告了不良事件，8 mg和12 mg组不良事件发生率较高。研究数据显示，Retatrutide最常见的不良事件为胃肠道不良反应，呈现出剂量相关性，严重程度大多为轻度至中度，较低的起始剂量（2 mg vs. 4 mg）可起到缓解作用。

本文小结

总之，本项2期研究表明，在患有肥胖症的成年人中，Retatrutide治疗48周可显著减轻体重。

参考资料：

[1]Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity-A Phase 2 Trial.NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE. 2023 Jun 26.DOI:10.1056/NEJMoa2301972, PMID:37366315.

[2]医药魔方Info. 全球首个！礼来GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂启动减肥III期临床.

[3]LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept.

[4] Retatrutide 2期研究：24周平均减重17.5%，48周平均减重24.2%.礼来Lilly.https://mp.weixin.qq.com/s/xte9gPXL0jOBl9xVBAQGvQ